Терапия (гранулематоз)
Гранулематоз (синдром) Вегенера.
(гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический)
Гигантоклеточный гранулематозно-некротический системный васкулит с
избирательным в начале болезни поражением верхних и нижних дыхательных
путей и легких, а в последующим и почек (В.А. Насонова, 1988).
Первое описание ГВ относится к 1931 году. H. Klinger и F. Wegener
(1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной
триадой признаков: 1) некротизирующий гранулематозный васкулит ВДП; 2)
гломерулонефрит; 3) системный некротизирующий васкулит с поражением артерий
мелкого калибра и венозного русла.
Этиология и патогенез.
Идиопатический синдром. Предполагается иммунная патология.
1. Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия
иммунопатологических реакций.
1. Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный
антиген.
1. Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация
комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ. Последние
проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки,
выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда,
окклюзии просвета.
Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках
сосудов вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на
неизвестный АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать
"представлению" какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не
осуществляется иммунный надзор.
В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют
лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в
местах скопления АГ. Последние высвобождают лизосомальные ферменты,
повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.
1. Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается
нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов,
гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.
Патологоанатомические изменения.
При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки - гранулематозные
изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, гигантских
клеток инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных
эритроцитов, а также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии
легких и кожи - периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения
фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах. Биопсия почки - признаки
очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности,
иногда в сочетании с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом
исследовании биоптатов почек - обширные отложения фибрина в кровеносных
сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из ФСК -
фактора Хагемана. Обнаруживаются также ИК, осажденные компонентом C1q
комплемента. Электронная микроскопия выявляет наличие на БМ плотных
субэпителиально расположенных отложений, что тоже указывает на участие ИК-
механизма в патогенезе заболевания.
Клиника.
Средний возраст больных около 40 лет (по данным Р. Беркоу - любой
возраст), соотношение женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997 -
1:2).
1. Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии и
(или) миалгии, реже артриты.
1. Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется ринитом
с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных
пазух, гортани, трахеи (упорный насморк с серозно-сукровичными
выделениями, боли в области придаточных пазух, носовые
кровотечения, возможна перфорация носовой перегородки, деформация
носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний отит).
1. Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель с гнойно-
сукровичной мокротой, кровохарканье, пневмонии со склонностью к
распаду и образованию полостей в легких). У 1/3 больных
рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими
проявлениями легочной патологии.
1. Поражение почек - быстро прогрессирующий гломерулонефрит у 2/3
больных со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции
почек, сопровождающихся уремией и гипертензией.
1. Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 % больных), костно-
хрящевого скелета, полиморфная кожная сыпь.
1. Полиартралгии, реже артриты.
1. Поражение других органов и систем. Глаза поражаются в 15 % случаев -
эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей
зрения вследствие ишемии зрительного нерва. ПНС - в 15 %
асимметричная полинейропатия. Сердце - у 5 % больных перикардит.
Поражение миокарда или коронарных артерий, а также ЖКТ не
характерно. Сравнительно редко поражается ЛА, ЛУ, половые органы.
Выделяют две формы - локализованную и генерализованную. При
локализованной форме поражаются преимущественно ВДП (или глаза):
затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом,
скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса;
перечисленные симптомы то затухают, то обостряются. При генерализованной
форме имеют место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты,
полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-
кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и
появлению выпота, нарастание легочно-сердечной недостаточности, симптомы
поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность),
возможны артриты, артралгии и миалгии, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз,
ускорение СОЭ. Может быть хондрит ушных раковин, ИМ вследствие васкулита,
асептический менингит и признаки гранулематозного поражения ЦНС
У ряда больных поражение ВДП, легких, ПНС, почек развивается в
отсутствие гломерулонефрита. Такие случаи относят к ограниченному варианту
ГВ. Следует подчеркнуть, что выделение клинических вариантов ГВ условно,
так как преимущественно поражение того или иного органа может быть лишь
стадией прогрессирования болезни.
В течение болезни выделяют 4 стадии:
I. Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический, язвенно-некротический
риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой
перегородки, глазницы).
II. Легочная стадия - распространения процесса на легочную ткань.
III. Генерализованное поражение - изменение ДП, легких, почек, ССС, ЖКТ
(афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).
IV. Терминальная стадия - почечная и сердечно-легочная недостаточность,
приводящая к гибели в течение года от начала болезни.
Диагностика.
Примерно 25 % больных в начальной стадии не имеют признаков
поражения почек или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется в
первые 3-6 месяцев от начала болезни, а у 7 % это заболевание не
диагностируется даже в течение 5-16 лет от появления первых клинических
симптомов.
нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз
ускорение СОЭ, повышение уровня С-рп, коррелирующие с активность
заболевания. Может быть обнаружен РФ в 50 % случаев (неспецифический маркер
активности ГВ)
уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК,
гипокомплементемия; появление АТ к мембране клубочков не характерно
антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных.
Специфичность антител к протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98
%, однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40
% больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период
ремиссии, у 70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным
генерализованным ГВ (Т.В. Бекетова, 1995). Имеются данные, что повышение
титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения
биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) - открытая
биопсия инфильтративных или полостных образований
биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне важно
для раннего выявления почечной патологии
Классификационные критерии диагноза ГВ (Leavitt R.Y. et al, 1990)
|Критерий |Определение |
|1. Воспаление носа и полости рта |Язвы в полости рта, гнойные или |
| |кровянистые выделения из носа |
|2. Изменения при рентгенологическом |Узелки, инфильтраты или полости |
|исследовании легких | |
|3. Изменения мочи |Микрогематурия (>5 Эр в п/з) или |
| |скопления Эр в осадке мочи |
|4. Биопсия |Гранулематозное воспаление в стенке |
| |артерии или периваскулярном или |
| |экстравазальном пространстве |
2 критерия и более обладают специфичностью 92 % и чувствительностью
88 %. Решающее значение имеет биопсия. При отсутствии последней или при
наличии сложности выполнения, неинформативность полученных данных -
вводится дополнительный критерий - кровохарканье (чувствительность 87 %,
специфичность 93 %).
Дифференциальная диагностика.
Генерализованный вариант.
7. заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по данным
биопсии кожных высыпаний, локализации поражений сосудов, эозинофилия
не типична для ГВ, а для полиартрита не характерно гранулематозное
воспаление тканей носа и легких), микроскопический полиартериит,
синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморрагический васкулит,
СКВ (АНАТ, LE-кл, снижение уровня комплемента), стрептококковая
пневмония с гломерулонефритом, подострый БЭ в фазе сосудистого
поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы)
8. ангиоцентричные иммунопролиферативные заболевания: лимфоматоидный
гранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома
9. заболевания с гранулематозом: гранулема срединной линии головы,
саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа
10. СПИД
11. подострый экстракапиллярный гломерулонефрит (при преимущественном
поражении почек)
Локальный и ограниченный вариант.
12. инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз,
сифилис), опухоли (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома),
ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин)
13. гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут
сочетаться с васкулитом и некрозом, биопсия легких должна
проводиться только после получения отрицательных результатов
культурального исследования.
Лечение.
1. Применение циклофосфамида.
В/венно в дозе 5-10 мг/кг в течение 2-3 дней, а при необходимости 7
дней с последующим переходом на прием внутрь по 1-2 мг/кг в течение 2-3
недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день в течение до 1 года и
более (В.А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендует быстрые в/венные
инфузии однократных доз через каждые 2-3 недели. Необходим контроль ОАМ,
для профилактики геморрагического цистита - обильное питье 2,5-3 л
жидкости в сутки.
Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис.
Е.Н. Семенкова (1988) рекомендует сочетанное применение
циклофосфамида и преднизолона. Способ введения циклофосфамида зависит от
остроты заболевания, в острой фазе препарат вводится в/венно. При
достижении клинического эффекта - нормализации температуры, уменьшении или
исчезновении инфильтратов легких, нормализации функции почек и снижении
протеинурии, гематурии, нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ - больные
переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые 1-3 дня)
с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей.
|Препарат, |Длительность, месяцы |
|мг/сутки |1 |2 |3 |4 |5 |6 |7-12 |13-18|19-24|
|Преднизолон |60 |40 |30 |20 |20 |20 |15 |10 |10 |
|Азатиоприн | | | | | | | |150 |150 |
|Циклофосфамид |200 |150 |100 |100 |100-7|100-7|100-7| | |
| | | | | |5 |5 |5 | | |
По данным G. Hoffman (1992), в связи с возможностью рецидива лечение
циклофосфамидом следует продолжать не менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды
можно отменить через 12-24 месяца. При быстропрогрессирующих формах
показана пульс-терапия циклофосфамидом.
В независимых исследованиях было показано, что пульс-терапию не
следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующем варианте ГВ.
При непереносимости циклофосфамида, а также при отсутствии тяжелого
поражения почек и легких можно проводить сочетанную терапию метотрексатом
(20 мг в неделю) и преднизолоном.
Показана эффективность лечения циклоспорином (W. Gross,1994).
Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим
донорским поливалентным иммуноглобулином (Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев,
1995).
Для профилактики инфекционных осложнений со стороны ВДП - триметоприм
(160-480 мг/сут)/сульфометаксозон (800-2400 мг/сут)
2. Плазмаферез и гемосорбция.
Рекомендуются при острых формах гранулематоза Вегенера, плохо
поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно при быстропрогрессирующем
течении с поражением почек и непереносимостью цитостатиков.
Прогноз.
При отсутствии лечения - средняя продолжительность жизни 5 мес.
Причины смерти: ДН, почечная недостаточность, интеркуррентные инфекции.
Сочетанная терапия циклофосфаном и ГЛК приводит к ремиссии в 4 года у 93 %
больных, а некоторых до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989). |
