Терапия (апластические анемии)

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластическая анемия – состояние, характеризующееся снижением

гематопоэтической активности (депрессией) костного мозга с развитием наряду

с анемией также лейко- и тромбоцитопении.

Этиологии и патогенез. Апластическая анемия может развиться при

воздействии ряда миелотоксических факторов: ионизирувщего излучения,

химических веществ – бензола, солей золота, мышьяка; лекарственных средств

– хлорамфеникола (левомицетина), фенил-бутазона (бутадион), хлорпромазина

(аминозин), мепро-бамата, дилантина, антиметаболитов (б-меркаптопурина,

метотрексата), алкилирующих (циклофосфана, хлорбути-на) и некоторых других

средств. Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов

(ионизирующее излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно

большой дозе, других – проявляется индивидуально. Причина индивидуальной

чувствительности, в частности к некоторым лекарственным средствам не

всегда ясна, но может быть связана с генетическими дефектами кронетнорных

клеток. Это относится, например, к хлорамфениколу и фенилбутазону, которые

вызывают супрессию (в зависимости от дозы) эритропоэза с частотой

соответственно 1:24000 и 1:40000 лиц, их принимающих. Наследственный

характер индивидуальной чувствительности эритропоэтических клеток к данным

лекарственным веществам подтверждается развитием аплазии костного мозга у

разных членов одной семьи и у однояйцевых близнецов. В других случаях

вероятна связь индуцированного лекарственными веществами угнетения

кроветворения с иммунными меха низмами появлением антител к эритроцитарным

предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической ане-мии после

острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности вируса

гепатита изменять кариотип клеток, что было прослежено на культуре

лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом Эпстайна – Барра, пар-вовирусом.

Существует и наследственная форма апластической анемии – анемия

Фанкони.

Более чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные

факторы – это так называемая идгопатическая апластическая анемия.

Механизмы, лежащие в основе идиопатической формы анемии, неясны. Возможен

аутоиммунный механизм, связанный с воздействием на клетки костного мозга

аутоантител при участии иммунных лимфоцитон. Показано, что лимфоциты (Т-

супрессоры) больных тормозят образование эритро-цитных колоний костного

мозга донора и могут нарушать дифференциацию и пролиферацию

гематопоэтических предшественников.

Предполагают также, что основой апластической анемии может быть

поражение (внутренний дефект) ство-ловой клетки, о чем свидетельствует

восстановление кроветворения у больных после трансплантации им алло-генного

костного мозга, содержащего нормальные ство-ловые клетки. Существуют

экспериментальные данные, свидетельствующие о значении для развития

апласткче-ского процесса и нарушений микроокружения – первичного дефекта

стромальных клеток костного мозга. Однако суть этих клеточных дефектов

остается неясной, так же как и их первичность. Возможно, что при разных

формах апластической анемии патогенетические механизмы неодинаковы.

Клиническая картина. Идиопатическая апластическая анемия может

начинатьсл остро и иметь быстро прогрессирующее течение, но чаще болезнь

развивается постепенно. Клинические проявления зависят от выраженности

цитопении. При физическом исследовании отмечаются бледность кожных

покровов, одышка, тахикардия, выслушивается систолический шум в области

сердца. Геморрагический синдром соответствует степени тромбоцитопении,

наблюдаются петехиальные высыпания на коже и слизистых оболочках,

кровоточивость десен, носовые и маточные кровотечения. Следствием

нейтропении являются инфекционные осложнения – ангины, пневмонии, инфекция

мочевых путей, сепсис. Селезенка обычно не увеличена.

Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е. Гематологическими признаками

аплазии костного мозга являются выраженная анемия (концентрация гемоглобина

может падать до 20 – 30 г/л), лейкопения (нейтропения с относительным

лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до полного исчезновения тромбоцитов

из крови. Анемия чаще нормохромная и макроцитарная (СЭО) 94 мкм' отмечается

примерно у 60 – 65 % больных), число ретикуло-цитов снижено. Содержание

железа в сыворотке крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина

близко к 100 %. В ряде случаев отмечается повышение уровня фетального

гемоглсбина (НЬР составляет до 15% от общего гемоглобина) и эритропоэтина

(поскольку продукция эритроцитов резко снижена, то либо существует

ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему нечувствителен). СОЭ

обычно увеличена до 40 – 60 мм/ч.

При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество

ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при

гистологиче-ском исследоваиии отмечают замещение гемопоэтической ткани

жировой тканью, Однако даже если биопсию производят в разных местах, то она

не отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии часто обнаруживают

островки кроветворения (регенерации), содержащие двуядерные и многоядерные

эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного мозга.

При быстром прогрессировании болезни смерть может наступить через

несколько месяцев, при хроническом течении происходит смена обострения и

ремиссий. Иногда наблюдается полное выздоровление.

Апластическая анемия Фанкони – наследственная, часто семейная аномалия,

передающаяся по аутосомно-рецессивному типу; выявляется у детей в возрасте

от 4 до 10 лет, характеризуется, помимо аплазии костного мозга и

панцитопении, также рядом соматических и метаболических нарушений:

задержкой роста, дефектами формирования скелета, микроцефалией,

гипогонадизмом, гипоплазией почек, аминоацидурией, глюкозурией,

гиперпигментацией кожи. Изменения показателей крови часто менее выражены,

чем при идиопатической форме апластической анемии. Наблюдается склонность к

развитию острого лейкоза.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Апластическую анемию предполагают

при снижении в крови количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов

(панцито-пения). Диффереициальную диагностику следует проводить с острым

лейкозом и В12-дефицитной анемией. Важное значение имеет стернальная

пункция: при обнаружении гиперплазии эритроцитарного ростка апласти-ческая

анемия исключается. Если увеличенные в количестве эритроидные элементы

имеют морфологические черты мегалобластов, то вероятно наличие у больного

В12-дефицитной анемии, но при этом необходимо иметь в виду и возможность

эритромиелоза. Присутствие в костномозговом пунктате большого количества

бластных клеток свидетельствует об остром лейкозе. Получение при пункции

скудного материала еще не может быть расце-нено как указание на аплазию

костного мозга, так как такая картина бывает и при остром

алейкемическом лейкозе. Для уточнения диагноза производят трепано-биопсию

кости; уменьшение активного кроветворного костиого мозга и увеличение

жировой ткани подтверждает диагноз апластической анемии.

Апластическую анемию необходимо дифференцировать и с иммунной

периферической цитопенией. Для диагностики иммунной цитопении имеют

значение обнаружение увеличенной селезенки, положительные проба Кумбса или

агрегат-гемагглютационная проба, нормальное количество мегакариоцитов в

костном мозге.

Отграничение апластической анемии от пароксизмальной ночной

гемоглобинурии и гемолизиновых форм аутоиммунной гемолитической анемии

основывается на отсутствии при апластической анемии признаков

внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.

Лечение и прогноз. Лечение направлено на коррек-цию цитопенического

синдрома и костномозговой недостаточности и борьбу с осложнениями. Вначале

отменяют все лекарственные средства, к которым у больного имеется

индивидуальная повышенная чувствительность и которые могут быть причастны к

развитию анемии. При тяжелой анемии проводят заместительные трансфузии

отмытых эритроцитов, при выраженной тромбоцитопении и геморрагиях –

переливания тромбоцитарной массы (лучше от одного донора). При инфекционных

осложнениях применяют антибиотики широкого спектра действия.

Наиболее перспективным методом лечения апластиче-ской анемии является

трансплантация аллогенного со-вместимого по НЕА-антигенам костного мозга.

Транс-плантация костного мозга показана лицам молодого возраста, особенно с

тяжелыми, прогностически неблагоприятными формами болезни (уровень

тромбоцитов ниже 20 ° 10'/л, нейтрофилов менее 0,5 ° 10'!л, количества

ретикулоцитов после коррекции менее чем 1 % и числа клеток костного мозга

менее 25 % от общего объема). Трансплантация при наличии подходящего донора

должна быть ранней, когда аллоиммунизация вслед-ствие заместительной

терапии еще невелика (подробнее о трансплантации).

В случаях невозможности трансплантации предпринимают попытку лечения

преднизолоном в высоких дозах (60 – 80 мг/сут), пои отсутствии эффекта – в

небольших дозах, в основном с гемостатической целыо.

У ряда больных (по некоторым данным, более чем у половины) оказывается

успешной спленэктомия (в связи с удалением органа, вырабатывающего

антитела). Сплен-эктомия показана при менее тяжелых формах болезни –

отсутствии большой кровоточивости и признаков сепси-са. Эффект наступает

через 2 – 5 мес после операции, но кровоточивость обычно уменьшается сразу.

После спленэктомии проводят лечение анаболическими гормонами (неробол по 20

мг/сут, анаполон по 200 мг/сут в течение полугода).

Для лечения апластической анемии применяют также антилимфоцитарный

глобулин, по данным зарубежных авторов, использование коммерческого

антилимфоцитар-ного глобулина эффективно у 40 – 50% больных, что позволяет

рекомендовать его на ранних этапах лечения. По опыту отечественных

гематологов антилимфоцитарный глобулин целесообразно назначать после

спленэктомии (при ее неэффективности или как подкрепляющую терапию),

кроличий и козий антилимфоцитарный глобулин отечественного производства

вводят внутривенно по 120 – 160 мг 10 – 15 раз.