Патофизиология (Имуннодефицитные состояния)

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ.

Трансплантация органов и тканей благодаря первым сенсацион-

ным сообщениям об успешных пересадках и широкому освещению этих

вопросов в прессе привлекла внимание как специалистов, так и за-

интересованных читателей. Однако, если не учитывать юридических и

этических вопросов, то следует назвать две главные проблемы

трансплантации:

1. Технический аспект - включая консервацию и подготовку

трансплантата.

2. Иммунологический аспект - связан главным образом с подбо-

ром совместимого донора.

ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ.

В зависимости от локализации пересаженного органа различают:

1. Ортотопическую трансплантацию - пересадка органа на место

утраченного.

2. Гетеротопическую трансплантацию - пересадка органа на дру-

гое, несвойственное ему место.

С точки зрения иммунологии различают следующие разновидности:

1. Аутотрансплантация, при которой трансплантат переносят с

одного участка на другой в пределах одного организма. При этом

иммунная реакция на трансплантат отсутствует.

2. Алло(гомо)трансплантация - это пересадка органов и тканей

между организмами одного и того же вида. При этом донор и реципи-

ент не являются генетически идентичными. Успех или неудача транс-

плантации зависит главным образом от степени их гистосовместимос-

ти.

3. Ксено(гетеро)трансплантация - это пересадка органов в пре-

делах двух разных видов.

АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ.

- 2 -

Речь идет о генетически детерминированных антигенах клеточных

мембран, которые вызывают у реципиента иммунный ответ и в конеч-

ном счете отторжение пересаженного органа. Их синтез детерминиро-

ван генами главного комплекса гистосовместимоси (МНС), структура

которого представляет интерес для современной иммуногенетики.

Антигены МНС, первоначально идентифицированные по способности

вызвать сильную реакцию отторжения трансплантата, обнаружены у

каждого вида позвоночных. МНС содержит 3 класса генов. Гены клас-

са I кодируют трансмембранные пептиды, связанные с вета2-микрог-

лобулином на поверхности клетки. Антигены класса II - это транс-

мембранные гетеродимеры. Гены класса III кодируют компоненты

комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз. Все эти гены

отличаются огромным полиморфизмом. Отдельный кластер генов МНС

обозначается как "гаплотип" и обычно наследуется весь целиком как

отдельный менделевский признак.

Антигены класса I экспрессируются практически на всех клетках

организма, кроме клеток ворсинчатого трофобласта человека. Анти-

гены класса II ассоциированы с В-лимфоцитами и макрофагами, но их

экспрессия на клетках эндотелия капилляров и эпителиальных клет-

ках может быть индуцирована гамма-интерфероном. Молекулы класса I

образуют комплекс с антигеном на поверхности инфецированных виру-

сом клеток и служат сигналом для цитотоксических Т-лимфоцитов.

Антигены класса II, экспрессированные на В-лимфоцитах и макрофа-

гах, аналогичным образом служат сигналом для Т-хелперов. Молекулы

МН класса I могут входить в состав гормональных рецепторов.

Иммунный ответ организма на трансплантат детально изучен на

модели пересадки кожного лоскута. Многочисленные иследования по-

казали, что в основе реакций трансплантационного иммунитета лежат

- 3 -

сходные механизмы.В зависимости от того, произведена ли пересадка

сенсибилизированному или несенсибилизированному реципиенту, раз-

личают ПЕРВИЧНЫЙ ИЛИ ВТОРИЧНЫЙ тип иммунного ответа на трансплан-

тат. Одна из особых форм вторичного ответа - феномен "белый

трансплантат".

ПЕРВИЧНЫЙ ОТВЕТ (first-set).

В 1-й день после трансплантации трофика лоскута кожи поддер-

живается исключительно посредством диффузии. Это означает, что

при пересадке крупных трансплантатов неизбежно развитие гипоксии

с дегенеративными, отчасти некротическими изменениями. На 2-3

день начинается васкуляризация. Она обеспечивает функциональную

способность трансплантата до 6-7 дня. При этом дегенеративные

процессы приосанавливаются, начинается регенерация. После 7 дня

при пересадки от несовместимого донора развиваются нарушения кро-

вообращения, начиная с периферических капилляров, что сопровожда-

ется значительным скоплением лимфоцитов. Появляются периваскуляр-

ные инфильтраты. Наряду с лимфоцитами в процесс вовлекаются плаз-

матические клетки и эозинофилы. Примерно через день обнаруживают-

ся тромбозы сосудов, что довольно быстро приводит к некрозу. В

том случае, если генетические различия обусловлены слабыми анти-

генами гистосовместимости, то указанные изменения развиваются

постепенно, процесс регенерации продолжается и отторжение, как

правило, заканчивается к 12 дню.

ВТОРИЧНЫЙ ОТВЕТ (second-set).

В том случае, если спустя 2-3 недели и более реципиенту вто-

рично пересаживают ткань или орган, это приводит к ускоренному

отторжению трансплантата. В первые 3-4 дня реакция подобна тако-

вой при первичной аллотрансплантации, однако на 5 день развивают-

- 4 -

ся необратимые изменения, в результате чего регистрируют некроз

ткани. Отторжение по типу вторичного иммунного ответа происходит

при пересадки ткани от того же донора, или от другого, идентично-

го первому по сильным антигенам гистосовместимости.

ФЕНОМЕН "БЕЛЫЙ ТРАНСПЛАНТАТ".

Это феномен был описан при пересадке кожного лоскута примерно

на 14-й день после первичной трансплантации. В целом для него ха-

рактерна картина ишемического некроза, которую некоторые авторы

назвали "трансплантат без васкуляризации. Аналогичные реакции

наблюдаются при пересадки почки, когда донор и реципиент были не-

совместимы по АВО-системе; кроме того ксеногенная трансплантация

также заканчивается сверхострым отторжением. Было показано, что в

этих случаях значительную роль играют реакции гуморального имму-

нитета. С иммунным ответом непосредственно связаны внутрисосудис-

тые нарушения, обусловленные активным свертывание крови.

РЕАКЦИЯ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА".

Пересадка аллогенных тканей или органов вызывает защитную

реакцию организма, которая может привести к отторжению трансплан-

тата. Ситуация осложняется, если транплантируют иммунокомпетент-

ные клетки, которые способны активно действовать против организма

реципиента. Эту реакцию называют "трансплантат против хозяина", а

также "адоптивная иммуноагрессия", "гомологичная болезнь",

рант-болезнь.

Эта реакция проявляется при наличии у реципиента по крайней

мере одного антигена, который отсутствует у донора, при снижении

иммунокомпетентности организма реципиента и при переливании имму-

нокомпетентных клеток:

1. Плоду или новорожденному животному (рант-болезнь).

- 5 -

2. Животным, у которых предварительно была выработана толе-

рантноть к антигенам донора.

3. Людям или животным с явным нарушением иммунной системы,

например, после рентгеновского облучения (вторичная болезнь).

РТПХ характеризуется поражением органов и тканей иммунной

системы реципиента (т.е. развитием своеобразного иммунодефицитно-

го состояния), повреждением кожи, желудочно-кишечного тракта

(особенно в зоне расположения пейеровых бляшек), печени.

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Термином ИММУНОДЕФИЦИТЫ обозначают нарушения нормального им-

мунологического статуса, которые обусловлены дефектом одного или

нескольких механизмов иммунного ответа. С этих позиций можно

рассматривать такие известные феномены, как иммунологический па-

ралич (иммунологическая толерантность) и утрата нормальной физио-

логической толерантности организма (аутоиммунизация).

Иммунодефицитные заболевания вызывают особый интерес, пос-

кольку им сопутствуют многочисленные патологичесие процессы. Наи-

более тяжелые формы иммунодефицитов выявлены у детей грудного

возраста: у них нарушение иммунной системы представляет собой

фактор риска и обычно заканчиваются летально.

Различают ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ. В качестве

первичных выделены такие состояния, при которых нарушение иммун-

ных механизмов (продукции антител или Т-лимфоцитов) часто связано

с генетическим блоком.

В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта раз-

личают преимущественно следующие: гуморальные, клеточные и комби-

- 6 -

нированные иммунодефициты.

Многочисленные иммунологические, клинические и морфологичес-

кие данные послужили основанием для разработки классификации им-

мунодефицитных состояний. Одна из них для первичной иммунологи-

ческой недостаточности была рекомендована экпертами ВОЗ.

I. Преимущетвенное нарушение продукции антител:

1. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия.

2. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия с дефици-

том гормона роста.

3. Аутосомно-рецесивный тип агаммаглобулинемии.

4. Иммунодефицит Ig с гиперпродукцией Ig M.

5. Селективный иммунодефицит Ig A.

6. Селективный дефицит других изотипов.

7. Дефицит кси-цепей Ig.

8. Дефицит антител при нормо- или гипергаммаглобулинеми-

ей.

9. Иммунодефицит с тимомой.

II. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ):

1. ОВИ с преимущественным дефектом В-клеток:

а) нормальное число В-клеток;

б) снижено число В-клеток;

в) Ig-несекретирующие В- или плазматические клетки;

г) число В-клеток в норме или увеличено.

2. ОВИ с преимущественным нарушением Т-клеточной регуля-

ции: а) дефект Т-хелперов; б) избыток Т-супрессоров.

3. ОВИ с аутоантителами к В- или Т-клеткам

III. Преимущественное нарушение Т-звена иммунной системы:

1. Комбинированный иммунодефицит с доминирующим дефици-

- 7 -

том Т-клеток.

2. Дефицит пуриннуклеозидфосфарилазы.

3. Дефицит аденозиндезаминазы.

4. Тяжелый комбинированный иммунодефицит:

а) ретикулярая дисгенезия;

б) снижение числа Т- и В-клеток;

в) снижение Т, нормальное число В-клеток (швейцарс-

кий тип);

г) синдром "голых" лимфоцитов.

5. Иммунодефицит с нетипичным ответом на вирус Эпштей-

на-Барра.

Иммунодефицит в сочетании с другими дефектами.

6. Дефицит транскобаламина-2.

7. Синдром Вискотта-Олдрича.

8. Атаксия-телеангиэктазия.

9. Синдром 3- и 4-жаберных дуг.

Дальнейшее совершенствование наших знаний позволило класси-

фицировать иммунодефициты с учетом следующих патогенетических и

этиологических критериев:

1. Иммунодефициты, обусловленные отсутствием или резким на-

рушением клеточных популяций или субпопуляций (стволовые клетки,

Т- и В-клетки, процессы обмена веществ).

2. Иммунодефициты вследствии нарушений механизмов иммуноре-

гуляции.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ГУМОРАЛЬНОГО

ЗВЕНА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.

АГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ (ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ). Первое сообщение

- 8 -

о больном у которого не был выявлен гамма-глобулин, сделал в 1952

году Брутон. В дальнейшем подобные наблюдения были описаны у де-

тей и взрослых в виде врожденной и приобретенной формы, независи-

мо от пола пациента, в том числе как временные состояния. Деталь-

ное изучение иммуноглобулинов показало, что у лиц с таким наруше-

нием могут быть довольно разные картины заболевания - от селек-

тивного дефицита отдельных классов иммуноглобулинов до комбиниро-

ванного иммунодефицита, включая повышение уровня другого класса

иммуноглобулинов.

Классификация гипогаммаглобулинемий:

1. Дефицит синтеза:

а) всех классов иммуноглобулинов: швейцарский тип и сцеп-

ленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия;

б) отдельных классов иммуноглобулинов: дефицит иммуногло-

булина А, атаксия-телеангиэктазия.

2. Усиление распада иммуноглобулинов:

а) распад всех классов иммуноглобулинов: семейная форма

гипопротеинемия с гиперкатаболизмом, синдром Вискотта-Олдрича.

б) отдельных классов иммуноглобулинов: мышечная дистрофия

(Ig G), выработка антител к иммуноглобулинам.

3. Потеря иммуноглобулинов: нефротический синдром, потеря

белка при гастроэнтеропатиях.

ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ. К моменту

рождения ребенка значительная часть его иммуноглобулинов G имеет

материнское происхождение. Трансплацентарный перенос антител от

матери к плоду начинается на 3-4 месяце эмбрионального развития.

На смену Ig G материнского происхождения, уровень которого посте-

- 9 -

пенно снижается в результате метаболизма, начинается продукция Ig

G, относящихся к компетенции организма ребенка. Этот процесс соп-

ровождается временным спадом уровня иммуноглобулинов G в 3-4 раза

на 3 месяце развития ребенка.

Всасывание антител, переносимых с молозивом или молоком мате-

ри, существенно не изменяет количественный показатель иммуногло-

булинов. В этот период особое значение придают развитию секретор-

ного иммунитета ребенка. К концу первого года жизни уровень имму-

ноглобулина А вновь достигает достаточно высоких значений.

Аналогично продукции Ig G увеличиваются концентрации сыворо-

точных иммуноглобулинов других классов. В данный период развития

ребенок оказывается пассивно иммунизированным, но лиш к тем анти-

генам, к которым выработались антитела в организме матери. Эта

пассивная иммунизация может привести к нежелательному подавлению

ответа на некоторые профилактические вакцинации в первые недели

жизни ребенка. Ig M достигает нормального уровня взрослого чело-

века в конце 1-го года (у мальчиков) или 2-го года жизни у дево-

чек, Ig G спустя 6-8, Ig A - 9-12 и Ig E - лишь 10-15 лет. Ста-

новление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с мо-

мента рождения.

НАРУШЕНИЕ СИНТЕЗА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ.

Очевидно следует исходить из двух возможных направлений пато-

генеза:

1. Нарушение дифференцировки стволовой клетки в иммунокомпе-

тентную В-клетку. В этих случаях значительно уменьшено содержание

В-клеток, несущих иммуноглобулиновые детерминанты, уровень имму-

ноглобулинов в сыворотке значительно ниже нормы, иногда циркули-

рующие В-клетки полностью отсутствуют. Зародошивые центры и плаз-

- 10 -

матические клетки в лимфатических органах также не обнаруживаются.

2. Нарушение дифференцировки иммуноглобулин-несущих В-клеток

в иммуноглобулин-секретирующие плазматические клетки. Для этих

состояний характерна контрастная ситуация: сочетание нормального

содержания В-лимфоцитов с дефицитом определенных классов иммуног-

лобулинов. Отсутствие обратной связи может привести к нарушению

пролиферации клеток и в конечном итоге - к гиперплазии лимфоидной

ткани.

ОБЩИЙ ВАРИАБИЛЬНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ.

Эта группа включает в себя формы, которые довольно трудно

классифицировать. Эксперты ВОЗ предлагают разделить эти нарушения

на три группы:

1. Доминирующий В-клеточный дефицит с блоком дифференцировки

на определенной стадии созревания.

2. Дефект иммунорегуляторных Т-клеток с преобладанием Т-суп-

рессоров или дефицитом Т-хелперов.

3. Выработка антител к В- или Т-лимфацитам. Антитела могут

быть направлены против Т-хелперов или против В-клеток.

В качестве приобретенных форм рассматривают состояния, кото-

рые клинически проявляются в более старшем возрасте. Они могут

быть вторичными (в сочетании с лимфолейкозом, плазмоцитомой) или

первичными (идиопатическая форма). Различия между врожденной и

приобретенной формами остаются проблематичными, так как последняя

с определенной частотой встречается при семейном анализе. Данный

синдром регистрируется с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ

КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

Принимая во внимание значение Т-лимфоцитов для проявления

- 11 -

функциональной активности В-клеток, можно констатировать, что

комбинированный иммунодефицит встречается гораздо чаще, чем се-

лективный Т-клеточный иммунодефицит. Исследователи полагают, что

сохранение минимальной Т-клеточной функции может служить гаранти-

ей для проявления реакций гуморального иммунитета.

ВРОЖДЕННАЯ АПЛАЗИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ). В

основе данного синдрома лежит гипо- или аплазия стромальных эле-

ментов вилочковой железы. По всей вероятности, речь идет о нару-

шениях эмбрионального развития в области 3-й и 4-й жаберных дуг.

До сих пор не было сообшений о семейных формах этого заболевания.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Одним из наиболее клинически значимых вторичных иммунодефи-

цитов является СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (СПИД).

Впервые синдром описан в научной литературе в 1981 г. амери-

канскими исследователями. Однако ретроспективный анализ позволяет

утверждать, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдро-

ма официально были зарегистрированы в США, Африке, на Гаити. В

последнии годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, вы-

янилось, что каждые 12-14 месяцев число зарегистрированных случа-

ев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц к забо-

левшим колеблется от 50:1 до 100:1. Наибольшее распространение

СПИД имеет среди гомо- и бисексуальных мужчин; наркоманов, вводя-

щих наркотики внутривенно и пользующимися "коллективными" шприца-

ми; реципиентов гемотрансфузий (больные анемиями); детей родите-

лей, больных СПИДом.

ВОЗБУДИТЕЛЬ СПИДа относится к группе ретровирусов подсемейс-

- 12 -

тва лентивирусов. Эта разновидность вирусов впервые описана

А.Дальтоном и соавт. (1974). Они содержат однонитчатую линейную

РНК и фермент ревертазу (РНК-зависимая ДНК полимеразу). Реплика-

ция вирусной нуклеиновой кислоты идет через стадию синтеза дву-

нитчатой ДНК на матрице РНК, т.е. как бы обратным путем. В клетку

мишень проникает ДНК - копия с РНК вируса, котрая интегрирует с

клеточным геномом. Транскрипция информации вирусной ДНК осущест-

вляется при участии клеточной РНК-полимеразы. Созревание вириона

путем почкования идет на клеточных мембранах.

В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, клетками

при пересадки тканей и органов, переливании крови, со спермой и

слюной через поврежденную слизистую или кожу. Проникнув в орга-

низм, возбудитель СПИДа внедряется в клетки, имеющие рецепторы

Т4, к которому гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аф-

финитет. Наиболее богаты рецепторами Т4 Т-лимфоциты хелперы, в

которые в основном и проникают вирусы. Однако помимо этого вирус

способен внедряться и в моноциты, фагоцитирующие клетки, клетки

глии, нейроны. Вирус обнаруживается в крови, в ткани слюнных же-

лез, простаты, яичек.

Через 6-8 недель (реже - через 8-9 месяцев) после инфициро-

вания появляются антитела к ВИЧ.

ПАТОГЕНЕЗ СПИДа. ВИЧ инкорпорированный в геноме клеток орга-

низма в форме провируса, стимулирует транскрипцию РНК вируса. На

основе этой РНК синтезируются белковые компоненты вируса, которые

затем интегрируют с его нуклеиновой кислотой. По завершении про-

цесса "сборки" вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в

межклеточную жидкость, лимфу, кровь и атакуют новые клетки, имею-

щие рецепторы Т4, приводя их к гибели.

- 13 -

Существует несколько версий о МЕХАНИЗМЕ ЛИЗИСА КЛЕТОК, ПОРА-

ЖЕННЫХ ВИЧ. Одно из допущений (Р.Галло,1983) заключается вразру-

шении мембран лимфоцитов, моноцитов, нейронов при "отпочковыва-

нии" вируса от клетки с последующим их лизисом. Вероятность гибе-

ли клеток пропорциональна количеству рецепторов Т4 на их поверх-

номти. Наибольшее их число имеют Т-хелперы, в связи с чем их ко-

личество значительно уменьшается.

В качестве другого механизма лизиса инфицированных ВИЧ клеток

рассматривается возможность встраивания белков вирусной оболочки

в клеточные мембраны. В связи с этим клетки распознаются ИКС как

чужеродные и уничтожаются (Р.Курт, Х.Бреде,1984).

Полагают также, что инкорпорация ДНК вируса (провируса) в ге-

ном Т-хелпера лишает их способности к трансформации и реагирова-

нию на регуляторные стимулы, в частности - на интерлейкин 2.

Допускается также регуляторное подавление Т-хелперов раство-

римыми факторами супрессии, которые выделяют мононуклеары крови

больных СПИДом (Дж.Лоуренс,1983).

Эти и другие механизмы действия ВИЧ на клетки обуславливают

их лизис, вызывая уменьшение их числа. В наибольшей мере это от-

носится к Т-ХЕЛПЕРАМ. Именно по этому развивается ЛИМФОПЕНИЯ.

Кроме того, подавляется способность Т-хелперов продуцировать ин-

терлейкин 2. Одновременно наблюдается снижение (примерно на

80-90%) количества и функциональной активности естественных кил-

леров. Число В-клеток, как правило, остается в пределах нормы, а

функциональная активность их нередко снижается. Количество МАКРО-

ФАГОВ обычно не изменяется, однако выявляется нарушение хемотак-

сиса и внутриклеточного переваривания чужеродных агентов. Отмеча-

ется также расстройство механизма "презентации" макрофагом анти-

- 14 -

гена Т- и В-лимфоцитам. Указанные изменения создают предрасполо-

женность больных СПИДом к инфекциям, лимфоретикулярным опухолям

(например, к саркоме Кпоши), а также - неспособности к развитию

аллергических реакций замедленного типа.