Миастения
Н.В. Ялымова
Миастения
Этиология и патогенез миастении
Клиника миастении
Диагностика
Дифференциальная диагностика
Сходные патологические процессы
Лечение
Этиология и патогенез миастении
Миастения (myastenia; греч. mys - мышца + asthenia бессилие; син.;
астенический бульбарный паралич; болезнь Эрба-Гольдфлама - тяжелое
системное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся патологической
утомляемостью и мышечной слабостью, в основе которого лежит патология
синаптического аппарата мышц.
Этиология и патогенез миастении до конца не выяснены. В настоящее
время миастения расценивается как аутоиммунное заболевание. В механизме
патологической утомляемости мышц основное значение придается блокаде
постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечных соединений
аутоантителами. Это приводит к структурным изменениям и гибели части
рецепторов. По-видимому, ацетилхолинэстераза приобретает патологическую
активность - она быстро разрушает ацетилхолин, необходимый для мышечного
сокращения. Имеются прямые иммуногистологические доказательства наличия
антител и комплемента в постсинаптической мембране у больных миастенией.
Получены данные в пользу возможной роли персистирующей инфекции вилочковой
железы. В частности, найдено повышение титра комплементсвязывающих антител
к цитомегаловирусу; у больных, успешно леченных тимэктомией или стероидами,
этот признак отсутствовал. Предполагается возможность вирусной антигенной
стимуляции тимуса, которая индуцирует образование антител к ацетилхолиновым
рецепторам вилочковой железы, которые затем перекрестно реагируют с
ацетилхолиновыми рецепторами нервно-мышечных синапсов. По-видимому, речь
идет о генетически-детерминированном или приобретенном дефекте
иммунологического ответа, в пользу чего также говорит преобладание у
больных миастенией содержания гаптогена HLA-B8.
Отмечено частое сочетание миастении с тимомой, причем главным образом
у больных в возрасте 50-59 лет. В этих случаях заболевание характеризуется
острым началом и злокачественным течением, и дает громадную летальность.
Клиника миастении
Миастения может возникнуть в любом возрасте, но чаще в период с 16 до
40 лет. Женщины заболевают в 3 раза чаще мужчин. Симптоматология миастений
характеризуется сочетанием мышечной слабости и патологической утомляемости
мышц, приводящим к парезам или параличам. Поражаться могут концевые
пластинки любых мышц. Рано вовлекаются в процесс наружные и внутренние
мышцы глаз. Появляется птоз верхних век, нередко асимметричный и
колеблющийся по интенсивности на протяжении дня. Птоз усиливается к вечеру,
при повторном закрывании — открывании глаз и длительной фиксации взгляда.
Может наблюдаться диплопия. Развивается ограничение движения глазных яблок,
которое может достигать полной наружной офтальмоплегии. Реже выявляется
утомляемость зрения, связанная со слабостью и утомляемостью мышц,
осуществляющих аккомодацию. Иногда наблюдается миастенический нистагм,
усиливающийся после повторных движений глазных яблок.
Выявляется слабость мимических мышц, височных мышц, жевательных мышц,
что приводит к затруднению жевания, нарушению дикции и изменению внешнего
вида (мимика мало выразительна).
В результате поражения мышц мягкого неба, глотки и верхних мышц
пищевода развивается бульбарный синдром — дисфагия, дизартрия, затруднение
дыхания. Появление бульбарных симптомов — прогностически плохой признак.
Поражение диафрагмы или межреберных мышц приводит к нарушению дыхания
вплоть до его остановки. Может наблюдаться истощаемость сокращений
сердечной мышцы — от нерезких нарушений до остановки сердца. Обычно
поражается вся или большая часть поперечно-поласатой мускулатуры, но
существуют и локальные формы миастении. Слабость мышц конечностей и
туловища приводит к затруднению при подъеме по лестнице, ходьбе, наклоне
туловища, несении тяжести.
При поражении мышц шеи наблюдается симптом “голова, свесившаяся на
грудь”. У 15-20% больных выявляется нерезкое похудание мышц.
При тяжелых формах миастении наблюдается истощаемость сухожильных и
периостальных рефлексов, а также вкуса, зрения, слуха, поверхностной
чувствительности. Обнаруживаются вегетативно-эндокринные и электролитные
изменения. Охлаждение улучшает функцию мышц, согревание — ухудшает.
Клиническая классификация миастении
I. Генерализованные формы:
1. миастения новорожденных
2. врожденная миастения
а) доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;
б) семейная детская
3. юношеская миастения
4. генерализованная миастения взрослых (легкая, умеренная, тяжелая,
поздняя тяжелая, с ранним развитием атрофии)
II. Локальные формы:
1. глазная
2. бульбарная
3. краниальная
По характеру течения:
1. миастенические эпизоды
2. миастеническое состояние
3. прогрессирующая форма
4. злокачественная форма
Миастения новорожденных - это преходящее состояние, которое
наблюдается у 10-20% детей, рожденных от матерей, страдающих миастенией.
Врожденная миастения - самая редкая форма.
При доброкачественной миастении наблюдается выраженное симметричное
поражение наружных глазных мышц, часто сопровождающееся полной
офтальмоплегией. В меньшей степени поражаются мышцы лица, конечностей и
туловища, поражение бульбарных мышц - легкой или умеренной степени. Высока
частота случаев в семье, иногда эта форма диагностируется в 30 лет, не
представляет угрозы для жизни больного.
При семейной детской миастении могут быть тяжелые поражения бульбарных
и дыхательных мышц. Птоз наблюдается часто, но наружные глазные мышцы в
патологический процесс не вовлекаются.
Юношеская миастения. Заболевание начинается в возрасте более 1 года, у
75% - старше 10 лет. У некоторых больных преимущественно поражены глазные и
лицевые мышцы, а у других - бульбарные мышцы, иногда наблюдается
генерализованная мышечная слабость; у 40% - дыхательные нарушения. Чаще
всего встречается поражение глазных мышц. Может наблюдаться острое
молниеносное течение заболевания в возрасте 2-10 лет. Без своевременной
диагностики и тщательного лечения - прогноз плохой.
Генерализованная миастения взрослых подразделяется на: легкую (MGIIа),
тяжелую (MGII6), острую молниеносную (MGIII), позднюю тяжелую (MGIV),
миастению с ранней мышечной атрофией. IIа и IIб отличаются отсутствием или
наличием поражения бульбарных мышц. При MGIII у больного быстро развивается
тяжелая мышечная слабость, бульбарные и дыхательные нарушения. К группе
MGIV относятся больные, состояние которых после пребывания в течение 2-х
лет в группах I и IIа ухудшилось.
Глазная миастения (MGI) - непрогрессирующая форма с поражением только
мышц глаз и мышц век. Изолированная глазная форма не представляет опасности
для жизни и приводит к умеренной инвалидизации. В последующем, или
заболевание ограничивается поражением глазных мышц, или развивается
генерализованная форма.
Для бульбарной формы миастении характерны дисфония, дисфагия и
дизартрия, т.е. симптомы, связанные с вовлечением мускулатуры глотки,
гортани и мягкого неба.
При краниальной форме миастении в процесс вовлекаются жевательные и
мимические мышцы, что приводит к дизартрии, вялости мимики, нарушениям
жевания, при этом характерны моложавое лицо и улыбка “рычания” (поднимается
верхняя губа, нижняя остается неподвижной).
Миастенические эпизоды быстро преходящи, интервалы между ними могут
составлять от нескольких месяцев до 10-ти лет и более.
Миастеническое состояние (стационарная форма) характеризуется, как
правило, быстрым (месяцы) развитием заболевания и последующим многолетним
непрогрессирующим течением.
Прогрессирующая форма, тем не менее, сочетается относительно
доброкачественной, развивается и прогрессирует достаточно медленно, в
отдельных случаях прогрессирование через какое-то время может прекратиться.
Наиболее тяжелой является злокачественная форма — с быстрым
вовлечением все новых и новых мышц и утяжелением состояния. Несмотря на
лечение, больные часто поступают в стационар в крайне тяжелом состоянии,
нередко требуют реанимационных мероприятий в связи с дыхательными
расстройствами.
Диагностика
Для миастении патогномоничен феномен генерализации мышечного утомления
— утомление одних групп мышц при повторных движениях приводит к увеличению
или появлению слабости в других мышечных группах, не подвергавшихся прямой
физической нагрузке. Так, при повторных движениях глаз по горизонтали
появляется или быстро нарастает птоз верхних век. Ранним проявлением
миастении является избирательная слабость и утомляемость сгибателей и
разгибателей IV и V пальцев кисти.
Применение фармакологических тестов основывается на характерных для
миастении высокой чувствительности нервно-мышечных синапсов к введению
препаратов, улучшающих трансмиссию в синапсах (антихолинэстеразные
препараты), либо ухудшающих ее (курареподобные средства).
Пробы с введением антихолинэстеразных препаратов облегчают передачу
возбуждения с нерва на мышцу, что проявляется увеличением мышечной силы и
снижением утомляемости мышц. Для пробы вводят подкожно или внутримышечно 1-
2 мл 0.05% раствора прозерина.
Проба с введением курареподобных препаратов применяется в неясных
случаях на фоне отмены антихолинэстеразных препаратов. Манжетку от
сфигмоманометра накладывают на уровне плеча и нагнетают в нее воздух до
подъема давления на 20 мм.рт.ст. выше обычного систолического. Затем в вену
на кисти вводят 0.2 мг D-тубокурарина, растворенного в 20 мл
физиологического раствора. Ожидают 5 минут, затем снимают манжетку.
Исходная сила, измеренная динамометром, сравнивается с силой мышц кисти
через 10 и 20 мин после снятия манжетки. Проба считается положительной,
если мышечная снижается более чем в 2 раза.
Электрофизиологические методы диагностики.
Стимуляционная электромиография позволяет регистрировать изменения
вызванного электрического ответа мышцы (М-ответа) при супрамаксимальной
стимуляции иннервирующего данную мышцу нерва током различной частоты. При
супрамаксимальной стимуляции нерва током небольшой частоты 3-5 Гц —
амплитуда М-ответа не изменяется. Если нервно-мышечная передача ослаблена,
то при тех же частотах стимуляции наблюдают существенное уменьшение
(декремент) амплитуды М-ответа. Величина нервно-мышечного блока при
миастении уменьшается после введения антихолинэстеразных препаратов.
При стимуляции мышц частотой 50 Гц наблюдается декремент амплитуды
более 20%. При синдроме Ламберта — Итона и при ботулизме в данном случае
наблюдается инкремент амплитуды более 20%, что важно для диагностики.
Для суждения о состоянии нервно-мышечной передачи существенную помощь
может оказать электромиография с применением игольчатых электродов.
Потенциалы действия двигательных единиц (ПДДЕ) изучают при минимальном
произвольном сокращении до и после подкожного введения 2 мл 0.05% раствора
прозерина. Компенсация мышечной слабости и положительная динамика ПДДЕ
после прозери-новой пробы могут служить не только диагностическим, но и
прогностическим критерием, а также позволяют определять степень тяжести
миастении.
Гистологические и гистохимические методы исследования Биопсия показана
только в случаях сомнения в диагнозе. Гистологическое исследование выявляет
лимфоррагии в мышцах и формирование простой атрофии мышечных волокон.
Гистохимические исследования обнаруживают признаки нарушения
окислительно-востановительных процессов и энергетического обмена в мышечных
волокнах.
Рентгенологические и радионуклидныи методы диагностики направлены на
обнаружение изменений структуры и функции вилочковой железы.
Болезни, сочетающиеся с миастенией
1. Заболевания вилочковой железы
. гиперплазия;
. тимома.
2. Заболевая щитовидной железы
. гипертиреоз;
. гипотиреоз;
. тиреоидит.
3. Ревматоидный артрит.
4. Системная красная волчанка.
5. Гемолитическая анемия.
6. Злокачественная анемия.
7. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
8. Витилиго.
9. Пемфигус.
10. Рассеянный склероз.
11. Саркоидоз.
12. Язвенный колит.
13. Лейкоз и лимфома.
14. Судороги.
Дифференциальная диагностика
Миастенические синдромы
Нарушения нервно-мышечной передачи (миастенические синдромы) могут
возникать и при других заболеваниях, например, таких, как
паранеопластические проявления, особенно при бронхогенном раке (синдром
Ламберта - Итона), при лечении аминогликозидами, стрептомицином,
полимиксином, D-пеницилламином, фенитоином, карбонатом лития.
При других миастенических синдромах клинические проявления связаны с
нарушением выделения ацетилхолина из пресинаптических депо. Положительный
эффект дают препараты, способствующие выделению ацетилхолина из терминалей
нервно-мышечных соединений — гуанидина хлорид и амиридин.
В отличие от миастении, при синдроме Ламберта - Итона отмечается
поражение проксимальных мышц конечностей, бульбарные и наружные мышцы глаза
не поражаются. Неврологические симптомы могут предшествовать клиническим
признакам основного заболевания (рак легких, простаты, желудка, прямой
кишки).
Миастеническим синдромом проявляется ботулизм. Заболевание
характеризуется желудочно-кишечными расстройствами, симптомами со стороны
нервной системы. Заболевание возникает через 2-48 часов после приема
зараженной пищи. Преимущественно поражаются наружные мышцы глаз (птоз,
офтальмопарез), а также жевательная и бульбарная мускулатура (дисфагия,
дизартрия, дисфония). Иногда вовлекаются мышцы туловища и конечностей.
Вследствие поражения мышцы, суживающей зрачок, появляется мидриаз. Возможны
тахикардия, задержка мочи, запор, нарушение дыхания, судороги. Диагностике
помогают эпидемиологические сведения и электромиографические исследования.
Сходные патологические процессы
При полимиозите слабость обнаруживается в мышцах конечностей,
характерны боли в мышцах, амиотрофии, “тестоватость” мышц при пальпации,
увеличение СОЭ, лейкоцитоз, наличие очаговой инфекции. Имеются
специфические электромиографические изменения и воспалительные признаки в
биоптате мышц.
Прогрессирующая надъядерная офтальмоплегия отличается от миастении
отсутствием птоза и стойким характером ограничения глазных яблок.
Специфическим признаком является феномен “кукольных глаз”. Выявляются также
признаки недостаточности функций экстрапирамидной системы.
При семейном прогрессирующем бульбарном параличе (синдром Фацио -
Лонде) отсутствует птоз век, нет эффекта после введения антихолинэстеразных
препаратов. Характерны дисфагия, дизартрия, сходящееся косоглазие,
центральный парез мимической мускулатуры и двусторонние пирамидные
симптомы. На ЭМГ — поражение мотонейронов ствола мозга и спинного мозга.
Миопатии эндокринного и обменного генеза. При тиреотоксической
миопатии наблюдается прогрессирующая слабость и утомляемость мышц
миастеноподобного типа. Болезнь начинается с периодически усиливающейся
слабости в проксимальных отделах ног. Позже появляются прогрессирующие
симметричные амиотрофии и слабость мышц плечевого пояса. У большинства
больных выявляются типичные для териотаксикоза сердечно-сосудистые и
вегетативные нарушения, а также экзофтальм и симптомы Мебиуса, Штельвага,
Грефе и др. Результаты ЭМГ и пробы с прозерином исключают миастению.
Следует помнить, что у 15% больных миастенией имеет место тиреотоксикоз.
Гипотиреоидная миопатия. При аутоиммунном тиреоидите, после
тиреоидэктомии, лучевой терапии щитовидной железы могут возникать мышечные
гипертрофии с признаками миотонии и патологической утомляемостью.
Отсутствует эффект от пробы с прозерином. На ЭМГ не выявляются характерные
для миастении изменения.
Офтальмоплегические и офтальмобульбарные формы миопатии дифференцируют
от миастении с помощью ЭМГ и исследования биоптатов мышц.
Болезнь и синдром Аддисона характеризуются меланодермией, артериальной
гипотонией, мышечной слабостью и утомляемостью, анорексией, тошнотой,
поносом, резким похуданием. На ЭМГ без специфических для миастении
изменений. Суточные выделения 17 кетостероидов и 17 оксикортикостероидов
значительно снижены. Диагноз может бать уточнен путем диагностических проб
Робинзона - Поуэра - Кеплера.
Гликогеноз (болезнь Мак-Ардла). Основными клиническими признаками
являются: патологическая утомляемость мышц, появление напряжения,
уплотнение и увеличение объема интенсивно сокращающейся мышцы. ЭМГ -
исследование обнаруживает патологическую мышечную утомляемость, но в
отличие от миастении антихолиэстеразные препараты при болезни Мак-Ардла не
купируют слабости и утомляемости мышц. Окончательный диагноз может быть
установлен по результатам биопсии после максимальной мышечной нагрузки. При
световой и электронной микроскопии обнаруживается значительное скопление
гликогена в виде глыбок на периферии мышечного волокна или между
миофибриллами.
Боковой амиотрофический склероз трудноотличим от миастении в случаях,
когда при выраженных бульбарных симптомах отсутствует птоз, и доминируют
жалобы на слабость и утомляемость мышц рук. Миастения исключается, если
слабость мышц носит постоянный характер, имеются выраженные атрофии,
фасцикуляции и патологические пирамидные знаки. При боковом амиотрофическом
склерозе никогда не поражаются наружные глазные мышцы, надолго сохраняются
поверхностные брюшные рефлексы и всегда имеет место своеобразный
гипергидроз.
Лечение
Для лечения миастении применяются антихолиноэстеразные препараты
(АХЭП), анаболические стероиды, кортикостероиды, тимэктомия и облучение
вилочковой железы, терапия иммунодепрессантами, обменное замещение плазмы
крови и энтеросорбция.
Применение АХЭП рассчитано на увеличение воздействия медиатора
ацетилхолина на сохранившие функциональную способность ацетилхолиновые
постсиноптические рецепторы вследствие подавления холинэстеразы. В
экстренных случаях их назначают парентерально, обычно же они достаточно
эффективны при приеме внутрь. Дозы АХЭП подбираются сугубо индивидуально.
Обычно применяют один препарат, т.к. комбинации АХЭП могут привести к
холинергическому кризу. Хорошо подобранная доза может оказаться
неадекватной при менструации, беременности, соматическом или инфекционном
заболевании. Частота приема препарата при легких формах 3-4 раза в день,
при тяжелых препарат принимают чаще. Действия АХЭП усиливается при
одновременном назначении солей калия.
Механизм действия анаболических стероидов при миастении не совсем
ясен. Анаболические стероиды могут быть методом выбора в лечении миастении
при неадекватности или непереносимости других способов консервативной
терапии, а также при наличии противопоказаний к тимэктомии. Наиболее часто
из анаболических стероидов применяют ретаболил, т.к. эффект после
однократной инъекции удерживается длительно, в тоже время он не обладает
токсическим действием. Препарат вводится внутримышечно по 50 г два раза в
неделю с последующими интервалами между инъекциями: 5-8 инъекция — через
неделю, 9-10 через две недели, 11 — через три недели, 12 через месяц. При
отсутствии эффекта после 7 и 8 инъекций еженедельное введение продолжается
еще месяц. На курс лечения больные получают 25 инъекций, затем проводится
поддерживающая терапия — 10 мг один раз в 1-2 месяца. Лечение необходимо
начинать в стационаре. Эффект наступает обычно после 3- 4, реже 7- 8
инъекций. Стойкость результатов, при продолжении поддерживающей терапии,
сохраняется в течение нескольких лет.
АКТГ и кортикостероиды. АКТГ рекомендуется применять в течение 10 дней
по 100 ЕД внутривенно или внутримышечно с последующим использованием
еженедельных внутримышечных инъекций по 100 ЕД препарата в качестве
поддерживающей дозы. Более эффективными для лечения миастении являются
глюкокортикоиды. Лечение преднизо-лоном предпочтительно начинать с больших
доз — 1...1.5 мг/кг*сут. Длительность приема максимальной дозы в
зависимости от тяжести состояния больного, быстроты развития и степени
выраженности улучшения — от одного до нескольких месяцев — с дальнейшим
постепенным снижением, по мере достижения терапевтического эффекта, до
поддерживающей 0.1... 0.3 мг/кг*сут.
Предложена также методика введения глюкокортикоидов 1 раз в 3 дня;
преднизолон назначается из расчета 1.5 мг/кг*сут — 1/2 дозы до завтрака и
1/2 через час после него.
Глюкокортикоидная терапия проводится на фоне приема АХЭП, но дозировки
АХЭП требуют значительного уменьшения во избежании холинергического криза.
В связи с калийурическим действием глюкокортикоидов, больные должны
получать препараты калия.
Тимэктомия. Удаление вилочковой железы — широко распространенный и
достаточно эффективный метод лечения миастении. Операция эффективна лишь
при относительно недлинном сроке заболевания (8-10 лет), у больных не
старше 50 - 60 лет. Операцию не следует делать больным с непрогредиентным
течением заболевания и больным с исключительно глазными симптомами.
Лечебное влияние тимэктомии при миастении можно объяснить удалением
источника постоянной антигенной стимуляции.
Кроме тимэктомии, в качестве метода подавления функции вилочковой
железы применяется рентгеновской облучение на область грудины, а также (-
облучения. Это метод выбора у больных с неоперабельными тимомами, при
противопаказаниях к хирургическому лечению.
Иммунодепрессивная терапия. Азатиоприн, метотрексат применяются при
неэффективности АХЭП и кортикостероидов, у пожилых людей с острой формой
миастении, которым не показана тимэктомия.
Рекомендуется введение азатиоприна по 2 мг/кг*сут. Улучшение может
наступить не сразу, а в период от второго до шестого месяца лечения.
Наибольший эффект дает комбинированное лечение: сочетание цитостатиков с
глюкокортикоидами. Имеются отдельные сообщения о применении при миастении
антилимфоцитарного глобулина (АЛГ) и антитимусного глобулина (АТГ).
Применяется 5% раствор АЛГ и 1.5% раствор АТГ. Препараты вводятся
внутривенно капельно в течение первых двух недель ежедневно, а потом через
день, с четвертой недели 1 раз в 3 дня; доза на одно вливание 150 - 250 мг,
длительность лечения 3-6 недель. Предварительно провести кожную пробу.
Плазмафорез и энтеросорбция в последнее время нашли достаточно широкое
применение при миастении. При лечении больных с тяжелой генерализованной
миастенией плазмофорез осуществляется ежедневно с замещением 2 л плазмы -
всего 12 л, а в тяжелых случаях 15 - 20 л с последующим удлинением
интервала между процедурами и присоединением в торпидных случаях
азатиоприна. Обменные замещения плазмы рекомендуется перед тимэктомией.
Эффективной при миастении может быть также энтеросорбция. Применяют
волокнистый угольный сорбент в дозе 50 мг/кг три раза в день через 2 часа
после еды в течение 20 дней. На фоне этого лечения повышается эффект АХЭП.
Спленэктомия. В последнее время доказана иммунологическая роль
селезенки — участие в созревании и дифференциации лимфоцитов и продукции
специфических антител. У больных миастенией, у которых оказалась не
эффективной комплексная терапия, как правило, оказывается действенной
спленэктомия.
При миастении, более чем при каком-либо другом заболевании, следует
обратить внимание на то, что многие факторы и медикаменты вызывают
ухудшение состояния больных. Сюда относятся бензодиазепины, хинин, хинидин,
морфин, мышечные релаксанты, ингаляционные анестетики, неомицин,
стрептомицин, тетрациклин, сульфаниламиды, Д-пеницилламин, гидантоин,
магний содержащий слабительные средства, рентгеноконтрастирующие вещества и
цитраты.
Обострение миастении может наступить под влиянием инфекции,
перегревания, приема алкоголя, менструации, беременности, соматических
заболеваний.
Литература
1. Лайсек Р.П. Миастения. — М.: Медицина, 1984.
2. Карлов В.А. Неврология. — М.: 000 “Медицинское информационное
агентство”, 1999. — 624 с.
3. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для
врачей/ Под ред. Г.А. Акимова. — СПб.: Гиппократ, 1997. — 608 с.
4. Справочник по неврологии детского возраста/ Б. В. Лебедев, В. И.
Фрейдков, Г.Г. Шанько и др.; Под ред. Б.В. Лебедева. — М.: Медицина,
1995.—448с.
5. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. — М.: “Шаг”, 1996.— 653 с. |
