Литература - Терапия (ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ)
Внутренние болезни. 2 семестр. 1 лекция.
ТЕМА: ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ.
Гипопластические состояния объединяют в себя группу следующих нозологий:
апластическая анемия, гипопластическая анемия ( по ВОЗ этот термин
правомочен), парциальная аплазия.
Апластическая анемия - это состояние периферической панцитопении,
обусловленной угнетением всех ростков красного костного мозга (
эритроидный, грануломоноцитарный, тромбоцитарный).
Парциальная аплазия - это парциальная красноклеточная аплазия, когда
поврежден только эритроидный росток. Острый агранулоцитоз - поражен только
гранулоцитарный росток. Амегакариоцитарная пурпура - страдает изолированной
мегакариоцитарный росток.
Наиболее часто встречается апластическая анемия.
Нормальная схема кроветворения.
Эта схема принята сначала 70 годов, до этого времени существовало
несколько гипотез о кроветворении. Одной из самой популярных была теория
унитарного кроветворения, то есть не смотря на все многообразие морфологии
и функциональных свойств клеток крови, они произошли из единой клетки
предшественницы. В конце 60-х годов появились первые экспериментальный
доказательства того, что все клетки крови и соответственно костного мозга
произошли из одной клетки предшественницы. Сначала это было доказано в
экспериментах по изучению терапии лучевой болезни на мышах, потом появились
методики изучения стволовых клеток человека in vitro. Трудность была в том
что содержание стволовых клеток в костном мозге ( является кроветворным
органом у здорового человека) составляет 0.05% по сравнению со всей массой
клеток костного мозга; стволовые клетки невозможно было морфологически
идентифицировать. При окраске стволовые клетки не идентифицируются. В 70
годах были определены методики по изучению стволовых клеток, что позволило
внедрить совершенно иные методы лечения заболеваний, пересмотреть
классификации и др. Основная масса этих клеток находится в покоящемся
состоянии, и в таком состоянии эта клетка напоминает лимфоцит ( не
синтезирует ДНК, ферменты), когда эта клетка в определенных условиях
начинается делится она увеличивается в размерах и напоминает бласт, но
содержание этих клеток такое же малое. Клетки сеют на агар, и через 7-14
дней микроскопически можно определить количество колоний, а зная количество
посеянных клеток на агар и количество колоний, можно определить содержание
этих клеток у здорового и больного человека. Были получены данные, что все
этиологические факторы, которые приводят к развитию той или иной патологии
системы крови воздействуют именно на стволовые клетки.
Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая клетка первого
класса (полипотентная стволовая клетка так как обладает потенциями к
дифференцировке во все ряды гемопоэза). Показано что стволовая
полипотентная клетка практически бессмертна, ее количество делений во
времени значительно превышает человеческую жизнь.
Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток - стволовые
клетки которые могут дифференцироваться либо в сторону миелопоэза, либо в
сторону лимфопоэза.
Унипотентные стволовые клетки - клетка предшественница эритропоэза,
грануло-монопоэза, тромбопоэза, клетки предшественницы В-лимфоцитов и Т-
лимфоцитов.
Далее идет класс морфологически идентифицируемых клеток, те клетки
которые наиболее часто составляют морфологический субстрат заболевания:
бластные клетки ( Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт,
монобласт, мегакариобласт). При просмотре мазков костного мозга морфолог в
миелограмме ставит проценты напротив этих клеток. У больных необходимо
помимо этого учитывать цитохимические критерии, иммунноцитохимические
критерии. Времени для того чтобы клетке унипотентной предшественнице
миелопоэза требуется 2 недели. Нейтрофилы живут после выхода из костного
мозга на периферии 6 часов, выполняя свою функцию они погибают.
Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества которые стимулируют стволовую
клетку к дифференцировке в ту или иную сторону. Клетку предшественницу
тромбопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11 ( в настоящее время
используется в клинической практике); цитокин стимулирующий к
дифференцировке клетку предшественницу эритропоэза называется эритропоэтин
( применяется в лечении); интерлейкин стимулирующий дифференцировку клетки
предшественницы гранулопоэза в сторону созревания - колониестимулирующий
фактор ( впервые выявлено это вещество при получении колоний).
Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие стволовой клетки,
имеющей неограниченные возможности к делению и потенции ко всем видам
диференцировки, дало начало методам лечения гемобластозов, как терапия
суправитальными дозами , трансплантации клеток красного костного мозга.
Красный костный мозг находится в плоских костях, позвоночнике, тазовых
костях, околосуставных костных участках. Это самый большой паренхиматозный
орган у человека ( у человека массой 60 кг костный мозг составляет 5 кг).
У здорового человека гистологическая картина костного мозга представлена
следующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% - стромальные клетки (
жир, эпителиодные клетки). Диагноз апластической анемии гистологический!.
У больных с апластической анемией есть “горячие карманы” - сохранившиеся
очаги гемопоэза. Количество этих очагов определяет степени тяжести
апластической анемии. При скинировании костного мозга выявляют накопление
и распределение железа ( при апластической анемии железо утилизируется
купферовскими клетками).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических
факторов:
ионизирующего излучения
химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка
лекарственные средства - хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон
(бутадион), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты (6-
меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и др.
Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее
излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дое,
других - появляется индивидуально. Причина индивидуальной чувствительности
не всегда ясна, в частности причина повышенной чувствительности к некоторым
лекарственным средствам, но может быть связана с генетическими дефектами
кроветворных клеток. Это относится , например, к левомицетину и
фенилбутазону, которые вызывают супрессию ( в зависимости от дозы)
эритропоэза с частотой соответственно 1:24000 и 1:40000 лиц, их
принимающих.
Наследственный характер индивидуальной чувствительности эритропоэтических
клеток к данным лекараствнным веществам подтверждается развитием аплазии
костного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевых близнецов. В
других случаях вероятна связь индуцированного лекарственными веществами
угнетения кроветворения с иммунными механизмами: появлением антител к
эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической
анеии после острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности
вируса гепатита изменять кариотип клеток, что было прослежено на культуре
лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом.
Боле чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные
факторы - это так называемая апластическая идиопатическая анемия.
Механизмы, лежащие в ее основе, не ясны. Возможен аутоиммунный механизм,
связанные с воздействием на клетки костного мозга аутоантител при участии
иммунных лимфоцитов. Показано, что лимфоциты больных тормозят образование
эритроцитных колоний костного мозга донора и могут нарушать дифференциацию
и пролиферацию гемопоэтических предшественников in vitro.
Предполагают также, что основой апластической анемии может быть поражение
(внутренний дефект) стволовой клетки, о чем свидетельствует восстановление
кроветворения у больных после трансплантации им аллогенного костного мозга,
содержащего нормальные стволовые клетки. Существуют экспериментальные
данные о значение для развития апластического прцоесса и нарушений
микроокружения - первичного дефекта стромальных клеток костного мозга.
Однако, суть этих клеточных дефектов остается неясной, ткже как и их
первичность. Возможно, что при разных формах апластической анемии,
патогенетические механизмы неодинаковы.
КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.
Врожденные апластические анемии:
анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивному типу. Наряду
с аплазией костного мозга у этих больных отмечается выраженные изменения со
стороны костной системы и внутренних органов (недоразвитие почек,
микроцефалия, нарушение роста и т.д.).
анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная апластическая анемия,
но без указанные выше дополнительных признаков со стороны костной системы и
внутренних органов.
Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.
Врожденные анемии встречаются гораздо реже, и чаще всего с этими
вариантами встречаются педиатры, потому что заболевание очень часто себя
проявляет.
Приобретенные апластические анемии:
идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).
анемии с установленным этиологическим фактором:
1. лекарственного генеза - цитостатики , обладают миелосупрессивным
действием, применяются у пациентом с солидными опухолями, гемобластозами.
Как правило цитостатическая терапия предусматривает развитие аплазии,
поэтому она не является неожиданностью. Также есть препараты , которые не
относятся к группе цитостатиков, и не у всех вызывают аплазию -
левомицетин и др. Апластическая анемия вызываемая левомицетином ,
относится к тяжелой форме и если нет возможности выполнить трансплантацию
костного мозга больные как правило погибают. Если говорить о патогенезе
апластической анемии при действии левомицетина то здесь до конца все не
изучено, но тем не менее очевидна наследственная предрасположенность
человека к такому ответу, так как левомицетин вызывает у некоторых людей
нарушения в структуре ДНК клеток - предшественников миелопоэза, блокируя
их пролиферацию и дифференцировку. Кроме того считается что он запускает
механизмы Т-клеточного иммунитета. Т- клетки супрессоры и киллеры
угнетают и убивают стволовые клетки.
1. Облучение.
1. Инфекция. На первом месте стоит вирусная инфекция. Все больше
экспериментальных данных в пользу доказательства, что большая часть
идиопатических апластических анемий связана с вирусным поражением
стволовых клеток. Например - вирус гепатита В ( одним из осложнений
вирусного гепатита В является развитие апластической анемии). Речь идет
не о прямом повреждающем действии вируса гепатита В, а о том что вирус
является пусковым механизмом Т-клеточного супрессорного и киллерного
иммунитета, направленного на стволовые клетки предшественницы миелопоэза.
1. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.
Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки предшественниц
миелопоэза большое значение в патогенезе апластической анемии имеет
иммунологический конфликт. Отсюда и терапия ( во многом она
иммуносупрессивная).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.
Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленная
аплазией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластической анемии
отмечается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Отсюда клиника:
тромбоцитопения проявляет себя геморрагическим синдромом , который
проявляется спонтанно - некупируемыми маточными кровотечениями,
геморроидальными кровотеченими, желудочными кровотеченими, кровоточивостью
из десен; спонтанно возникшими кровоизлияниями на слизистой губ, языка.
Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку. Массивные
кровоизлияния в сетчатку бывают причиной полной слепоты больного с
апластической анемией. Степень геморрагического синдрома может быть разной
( вплоть до кровоизлияний в мозг).
Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, которая может
быть бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевы в кожу , другие
органы. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитная флора, которая при
гранулоцитопении возникают проявления язвенного поражения слизистой. У
больного нет сегментов, ни из чего образовываться гною, а микробы обладают
протеолитическими ферментами, то есть ангина у таких больных как правило
некротическая.
Антибактериальная терапия назначенная неправильно у таких больных часто
приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсис и др.
Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев,
элементы микроцефалии, нарушения развития скелета.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная
анемия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения
(нейтропения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до
полного исчезновения тромбоцитов из крови. Анемия чаще нормохромная и
макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке
крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%. В
ряде случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и
эритропоэтина, так как продукция эритроцитов резко снижена, то либо
существует ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему не
чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60 мм/ч.
При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество
ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при
гистологическом исследовании отмечают замещение гемопоэтической ткани
жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят в разных местах, то
она не отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии обнаруживают
островки кроветворения (горячие карманы), содержащие двуядерные и
многоядерные эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного
мозга.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями
сопровождающимися панцитопенией, потому что клиническая картина у всех
больных с панцитопенией будет одинакова.
Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальной
дифференцировки, в то время как костный мозг богат элементами. При пункции
костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в отличие от острого
лейкоза будет нормальное или чуть увеличенное количество бластов, и
уродливые формы тромбопоэза, эритропоэза и т.п. В горячих карманах при
апластической анемии могут также наблюдаться уродливые формы бластов, и
если при аспирации костного мозга попали в горячий карман, то отличить эти
заболевания невозможно, поэтому в данном случае важна трепанобиопсия.
Существует также метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у
больного с апластической анемией роста колоний нет), а у больного с МДС
будет бурный рост колоний ( колонии неполноценны).
Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэз замещается
метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. В этом случае делать
билатеральную трепанобиопсию гребешков подвздошной кости (больше
вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).
Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины нужны для
синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза. Есть клинические
особенности у таких пациентов: гранулоцитопения не на столько выражена,
чтобы давать такую клинику как некротическая ангина, у таких больных как
правило не бывает геморрагического диатеза. При сомнении надо делать
стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).
Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будет отмечаться
положительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционная проба, нормальное
количество мегакариоцитов в костном мозге.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая форма аутоиммунной
гемолитической анемии. При апластической анемии нет признаков
внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.
ЛЕЧЕНИЕ.
Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степень тяжести
апластичекой анемии по составу периферической крови.
Выделяют тяжелую форму апластической анемии при которой количество
ретикулоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее 0.5 млрд. на
литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерий Коммита. Пациенты с
тяжелой формой как правило не отреагируют на иммуносупрессивную терапию,
или если отреагируют то кратковременно, и будет все равно рецидив, то есть
прогноз неблагоприятен, если не сделать пересадки костного мозга. Как
правило трансплантацию производят от HLA-родственного донора (sibling).
Операция трансплантации костного мозга является самой дорогостоящей в
медицине вообще и каждый больной таким образом лечится регистрируется в
международных регистрах. Погибают больные в основном в течение первого
года ( причины - это скорее всего неприживление трансплантата, или тяжелая
реакция на трансплантат). Полное выздоровление составляет 60%, а у детей
80%. Чем старше пациент тем более выражена реакция на трансплантат, и тем
больше риск осложнений, и ниже выживаемость.
В последнее время стали использовать в качестве доноров отца или мать (
идеально НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев). Период
восстановления длится до 2 лет.
При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивная
терапия.
Антилимфоцитарный иммуноглобулин ( выпускается институтом переливания,
производства США, Франции).
Циклоспорин А. (Сандинум).
Метипред (гормон).
Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтические
факторы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкомакс,
фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкоген ,
фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.
Осложнения при пересадке: синдром Иценко-Кушинга, хроническая и острая
реакция на трансплантат. Первые проявления на стопах, кистях - от
покраснения до отслойки.
Парциальная аплазия.
Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует. Анемия
Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).
Приобретенная - хронические и острые.
1. Идиопатическая.
1. Ассоциированная с лимфомами.
1. Острая парциальная аплазия связанная с вирусами (чаще всего
парвовирусы). |
