Фармакология
АДРЕНЭРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (4)
Определение: адренэргические препараты - это лекарственные вещества,
которые препятствуют или воспроизводят эффекты катехоламинов. Главная роль
адренэргической системы - в регуляции сердечно-сосудистой системы.
Адреналин выделяется:
1. Постганглионарные окончания симпатического нерва.
2. Мозговой слой надпочечников.
=> он выполняет (1) нейромедиаторную и (2) нейромодуляторную
(гуморальную) функции. Адреналин выполняет функции 1 и 2 в ЦНС.
Парасимпатическая НС преобладает в отношении функций всех органов, кроме
кровеносных сосудов. В них главное значение - симпатическая НС. => Функции
внутренних органов эффективнее лечить холинэргическими средствами, а тонус
сосудов - адренэргическими.
Передача возбуждения в адренэргических синапсах.
1)Образование медиатора: фенилаланин ->тирозин ->диоксифенилаланин
(ДОФА) ->дофамин (1-й медиатор,катехоламин) ->норадреналин (гл.роль в
передаче возбуждения в адренэргических синапсах). Норадреналин в синапсах
и надпочечниках может переходить в адреналин и наоборот).
Начиная с третьей реакции происходят в нервных клеток (первые
реакции - в печени). Медиаторы спускаются по аксону в везикулах в
пресимпатические окончания. В процесс транспота везикул принимают участие
ионы магния. Медиаторы могут разру-
шаться МАО (моноаминооксидазой) тип А (разрушает норадреналин, адренолин и
серотонин). Норадреналин и адренолин для защиты от МАО соединяются со
специальными белками и АТФ (образуется депо). Это - стабильные гранулы
(стабильная фракция). Лабильная фракция представлена несвязанным
медиатором в везикулах. Кроме
того имеется небольшое количество свободного адреналина в цитоплазме, но
он легко разрушается ферментами.
После выхода медиатора в синаптическую щель его излишки могут
разрушаться катехолортометилтрансферазой (сокращенно - КОМТ). Может
быть обратный захват части медиатора пресинаптической мембраной.
Виды адренорецепторов. _.
Адренорецепторы бывают четырех видов: альфа- адренорецепторы (2 типа -
альфа1 и альфа2) и бетаадренорецепторы (бета1 и бета2). Смысл разделения:
альфа - рецепторы блокируются введением алкалоидов спорыньи, а бета -
рецепторы - не блокируются. Рецепторы делятся также на пресинаптические и
постсинаптические. Постсинаптические альфа - адренорецепторы как правило
вызывают активацию (но для гладких мышц
кишечника - наоборот, расслабление). Через постсинаптические бета-
рецепторы оказывается в основном тормозное влияние (но для сердца -
исключение - возбуждающий эффект). Пресинаптические альфа2-адренорецепторы
уменьшают синтез и выброс медиа
торов, а пресинаптические бета2- адренорецепторы увеличивают и то и
другое.
При действии на альфа1-адренорецепторы в клетку начинают поступать
ионы кальция, оказывая прямое возбуждающее действие. Кроме того,
активируется фосфолипаза С(Це). Она расщепляет мембранный фосфолипид
на два активных вещества: ино-
зит-3-фосфат, который стимулирует выброс кальция из внутриклеточных депо в
цитоплазме, и диацилглицерол, который активирует протеинкиназы.
Протеинкиназы активируют фосфорилазы, которые фосфорилируют белки. При
действии на бета-рецепторы _.через регуляторный белок Gs активируется
аденилатциклаза, а продукт ее
работы - циклическая АМФ активирует протеинкиназы. При действии на альфа2-
рецептоы _.через белок Gi аденилатциклаза ингибируется.
И Gs и Gi для своей работы требуют ГТФ.
Физиология адренорецепторов в конкретных органах.
|Рецепторы|Где расположены |Реакция на активацию |
|Альфа1 |Сосуды кожи, слизистых |Спазм, увеличение общего |
| |оболочек, органов брюшной по |периферического сопротивления|
| |лости. |сосудов и среднего АД. |
| |Сфинктеры гладкомышечных |Спазм, сокращение |
| |органов, матка | |
| |Радиальная мышца глаза |Сокращение, мидриаз |
| | |(расширение зрачка) |
| |Пиломоторы |Пилоэрекция (подъем волос) |
| |Печень |Увеличение гликогенолиза |
|Бета1 |Сердце |Тахикардия, увеличение |
| | |сократимости |
| |Кишечник |Расслабление (увеличивается |
| | |внутриклеточная концентрация |
| | |калия) |
|Бета2 |Бронхи |Расслабление |
| |Сосуды скелетных мышц |Спазм, увеличение АД |
| |Матка |Ослабление сокращений |
|Альфа2 |Постсинаптические рецепторы |Торможение активности |
| |ЦНС |нейронов области солитарного |
| | |тракта |
| |Холинергические и |Уменьшение выброса |
| |адрененргические нервные |мидиаторов. |
| |окончания (пресинаптические) | |
| |Вне- или постсинаптические |Спазм (увеличение входа |
| |рецепторы сосудов |кальция) |
| |Панкреатические (- клетки |Снижение секреции инсулина, |
| | |торможение аденилатциклазы, |
| | |активация калиевых каналов |
| |Тромбоциты |Агрегация |
| |Жировая ткань |Торможение липолиза |
Кроме того, ( и ( рецепторы имеются в ЦНС. Там они оказывают возбуждающие
и тормозные эффекты (тормозные преобладают).
Классификация лекарственных веществ.
|По месту действия |Направленность |Избирательность |
| | |действия |
|пресинаптические и |действия (( - или ( , |Только ( или ( и ( |
|постсинаптические |1 или 2, миметики или| |
| |литики | |
ПРЕПАРАТЫ
1. Усиливающие адренэргическую передачу нервных импульсов.
1.1 Адреномиметики прямого действия.
1.1.1 Альфа, бета - адреномиметики. Адреналин (все адренорецепторы)
1.1.2 Альфа - адреномиметики. Норадреналин (( 1, ( 2, частично - и ()
Мезатон (( 1 - рецепторы) Нафтизин (( 2 - рецепторы на периферии)
Галазолин (( 2 - рецепторы на периферии) Клонидин (клофелин)
(альфа2 - рецепторы ЦНС) Гуанфацин (альфа2 - рецепторы ЦНС)
1.1.3 Бета - адреномиметики. Изадрин (бета1 и бета2 - рецепторы)
Добутамин (бета1 - рецепторы), Дофамин (бета1, частично - (), Орципреналин,
Фенотерол ( 2- рецепторы Салбутамол
1.2 Симпатомиметики (непрямое действие). Эфедрин, Фенамин, Тирамин,
Кокаин + некоторые трициклические антидепрессанты
2 Ослабляющие адренэргические эффекты.
2.1 Адренолитики прямого действия.
2.1.1 Альфа, бета - адренолитики. Лабеталол
2.1.2 Альфа - адренолитики.
Фентоламин, Пирроксан, Дигидроэрготамин, Дигидроэрготоксин: ( 1
и (2
Празозин (только ( 1)
2.1.3 Бета - блокаторы.
Пропранолол, Окспреналол, Пиндолол - ( 1 и ( 2
Талинолол - кардиоселективные ( 1, Метопролол и Атенолол - ( 1
2.2 Адренолитики непрямого действия (симпатолитики)
Резерпин Октадин Ормид Метил-ДОФА
Влияние адреналина на артериальное давление.
1 фаза - активация бета1- адренорецепторов миокарда. Увеличивается
сердечный выброс.
2 фаза - задержка подъема давления (вагодепрессорный рефлекторный эффект).
3 фаза - влияние адреналина на альфа (подъем) и бета (спад) рецепторы
сосудов.
4 фаза - следовая гипотензия. Быстрый нейрональный захват адреналина,
инактивация его избытка ферментом КОМТ (смотри выше).
Показания к применению:
1. Гипотония (коллапс, шок) - капельное введение.
2. Остановка сердца - внутрисердечное введение.
3. Бронхиальная астма (для купирования приступов) - подкожно или
внутримышечно. Не препарат выбора (неспецифичен).
4. Воспалительные заболевания слизистых оболочек (применяется местно).
5. Для пролонгирования эффекта местных анестетиков.
6. Гипогликемическое состояние при передозировке инсулина.
Адреналин - негликозидный кардиостимулятор. Он повышает
потребность сердца в кислороде, усиливает его работу, но снижает
коэффициент полезного действия. Уменьшается запас гликогена, накапливается
молочная кислота, снижается содержание макроэргических фосфатов.
Следовательно, адреналин не может применяться для лечения сердечной
недостаточности.
Норадреналин. _.Более сильно действует на альфа - рецепторы сосудов.
Применяется при сосудистых коллапсах (внутривенно, капельно). Нельзя
вводить подкожно. Норадреналин инактивируется ферментами МАО и КОМТ.
Эффекты: уменьшается частота сердечных сокращений (вагусная
брадикардия), увеличивается артериальное давление, возрастает общее
периферическое сопротивление сосудов.
Мезатон. _.Не катехоламин. Не разрушается ферментами МАО и КОМТ.
Может вводиться энтерально, есть иньекции. Применяется при коллаптоидных
реакциях (внутривенно и внутримышечно), при гипотензии. Имеет
пролонгированный эффект.
Нафтизин и галазолин. _.Действуют на внесинаптические альфа2-
адренорецепторы. Применяются местно, при ринитах. В детской практике
могут вызывать тахикардию, повышение давления.
Не рекомендуется длительное применение при хронических ринитах, так
как возможна атрофия слизистой носа или возникновение толерантности к этим
препаратам.
Клофелин. _.Антигипертензивное средство - таблетки. Купирование
гипертонических кризов внутривенно. Клофелин купирует опиатный абстинентный
синдром. Но он не препарат выбора, так как при прекращении приема
возникает гипертензия (это называется феномен отдачи). Клофелин
применяется для лечения открытоугольной формы глаукомы. Он вызывает мидриаз
(расширение зрачка).
Побочные эффекты: седативный (до снотворного), сухость во рту,
расстройства половой сферы у мужчин (обратимая импотенция), уменьшение
почечной фильтрации (задержка натрия и воды).
Гуанфацин. _.Имеет более пролонгированный эффект по сравнению с
клофелином. Не вызывает феномена отдачи.
Изадрин. _.Повышает систолическое АД, снижает диастолическое и среднее
АД.
Входит в состав аэрозолей для купирования бронхоспазма.
Ограничивающий эффект - вызывает тахикардию. Применяется для лечения
сердечных блокад 1,2 степени.
Орципреналин, фенотерол и салбутамол. _.Дозированные аэрозоли
(салбутамол выпускается и в таблетках). Не действуют на сердце в
терапевтических дозах. Имеют токолитический эффект - снижают
возбудимость миометрия (применяются для профилактики выкидышей).
Применяются ингаляционно для купирования приступов бронхиальной астмы.
Побочные эффекты:
1) Синдром запирания легких (расширяются сосуды бронхов - нарушается
дренажная функция).
2) Синдром рикошета. При длительном использовании их эффект снижается,
а затем - извращается (становится противоположным). Возможно, что при
длительной стимуляции бета2- рецепторы превращаются в альфа - рецепторы.
Добутамин. _.Негликозидный кардиостимулятор. Повышает сердечный
выброс. Применяется при сердечной слабости. Не годится для длительного
применения.
Дофамин. _.Аналогично предыдущему. Побочный эффект - тахикардия.
СИМПАТОМИМЕТИКИ.
Основные - фенамин, эфедрин и тирамин.
Фенамин. _.(группа А) наркотик, допинг. Значительно усиливает выброс
катехоламинов на периферии и в ЦНС (в ЦНС усиливает еще и выброс
дофамина). Частично ингибирует МАО и обратный захват.
Вызывает тахикардию, повышение АД. При передозировке - сердечный
паралич, так как истощаются запасы катехоламинов. Не использовать во
второй половине дня - наблюдается "скачка идей", словесная
стереотипия, эйфория.
Эфедрин. _.Допинг. Окисленная форма (эфедрон) - наркотик. Эфедрин
длительно применялся как бронхолитик, но отказались, потому что
неспецифичен и поэтому много побочных эффектов.
***********************************************
Сокращения в лекции._. АД - артериальное давление.
ЦНС - центральная нервная система.
АМФ - аденозинмонофосфат.
МАО - моноаминооксидаза.
КОМТ - катехолортометилтрансфераза.
ГТФ - гуанозинтрифосфат.
Примечание._. Везде, где пишется альфа или бета- рецепторы,
подразумевается альфа - адренорецепторы и бета - адренорецепторы.
АДРЕНОЛИТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (5)
Альфа - адреноблокаторы._. Альфа1,2 - адреноблокаторы представляют
собой дигидрированные алкалоиды спорыньи. Сюда относят фентоламин,
пирроксан, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин.
Применение:
1. Для лечения расстройств переферического кровообращения.
2. Лечение трофических язв, ран, отморожений.
3. Купирование гипертонических кризов (фентоламин внутривенно). Не
применяется длитенльно. Побочный эффект - тахикардия.
4. Диагностика и лечение феохромоцитом (опухоль мозгового слоя
надпочечников). Адреналин выходит в кровь и состояние подобно
гипертоническим кризам. Лечение - оперативное. Можно использовать
неселективные адреноблокаторы.
5. Лечение мигреней (сильная головная боль с рвотой, связанная с
повышением амплитуды пульсации сосудов головного мозга.
Для лечения артериальной гипертензии используются вещества, которые
избирательно блокируют_. постсинаптические альфа1-адренорецепторы._. Они
снимают влияние симпатических нервов на сосуды и сосуды расширяются. Такой
препарат - празозин. Используется на любой стадии артериальной гипертензии,
может быть средством монотерапии. Применяется энтерально. Побочные эффекты:
- коллаптоидные реакции (понижение АД при перемене положения тела;
- несколько ухудшает мозговое кровообращение (появляются головная
боль и головокружение);
- медленно развивается привыкание к празозину;
- может вызывать задержку натрия и воды в организме.
Бета - адреноблокаторы._. Пропранолол, окспреналол, пиндолол,
талинолол. Сравнивают по:
1) Бета-адреноблокирующая активность. За единицу принимают
пропранолол. Максимальное действие - блокада 60% бета1-рецепторов миокарда
(большая блокада вызывает десимпатизацию сердца и сердечную
недостаточность).
2) Кардиоселективность. Ею обладает талинолол (избирательная блокада
бета1-адренорецепторов миокарда). Меньше побочных эффектов.
3) Внутренняя симпатомиметическая активность. Без нее - блокируют
все без исключения. С нею - контролируют степень бета-блокад (меньше
шансов передозировки). Внутренней симпатомиметической активностью не
обладает только пропранолол.
Показания к применению: ишемическая болезнь сердца, сердечные аритмии,
гипертоническая болезнь (при тяжелых формах в комбинации с диуретиками),
могут быть средством родостимуляции.
Побочные эффекты:
1)Бронхоспазм, усиление секреторной активности бронхов.
2)При отмене - обострения.
Альфа,бета-адреноблокаторы._. Лабеталол. По фармакологическим эффектам
и побочным действиям можно считать суммой прозерина и пропранолола.
Применяют при артериальной гипертензии и гипертонической болезни.
Адренолитики непрямого действия или симпатолитики.
_.Гуанитидин (октадин)._. Накапливается в пресинаптических
окончаниях и вытесняет норадреналин. Происходит опустошение запасов.
Октадин также ингибирует обратный захват норадреналина. Применяется при
тяжелых и злокачественных формах гипертензии, если не действуют другие
препараты. "Препарат отчаяния".
2.Орнид (бретилий)._. Уплотняет пресинаптическую мембрану. Блокада
калиевых каналов в сердце. Увеличение длительности потенциала действия и
периода рефрактерности.
Показания:
- купирование гипертонического криза, внутривенно,
- лечение сердечных аритмий,
- профилактика фибриляции желудочков после инфаркта миокарда.
3.АльфаметилДОФА (допетит,альдомет)._. Преимущественно центральное
действие. Ложный предшественник медиаторов. Захватывается, включается в
цепь химических реакций. Из него образуется альфа-метилнорадреналин,
обладающий высоким сродством к тормозным альфа2-адренорецепторам
сосудодвигательного центра => сни-
жается артериальное давление. Действует на вторые-третьи сутки. При
артериальной гипертензии легкой и средней тяжести. Побочные эффекты:
седативный (сонливость,вялость) -задержка натрия и воды. Отеки.
4.Резерпин._. Центральное и периферическое действие. Связывает ионы
магния в пресинаптическом окончании, нарушается транспорт норадреналина в
гранулы, медиатор переходит в свободную фракцию и легко разрушается
ферментом МАО. Снижается общее периферическое сопротивление сосудов,
набюдается брадикардия. Показания:
1) Гипертоническая болезнь. Применяется в комбинации с другими: с
диуретиками, периферическими вазодилятаторами.
2) Слабые антипсихотические свойства (нейролептик).
3) Симптоматическое лечение тиреотоксикоза.
Побочные эффекты:а)увеличение тонуса парасимпатической нервной
системы (брадикардия, бронхоспазм, усиление моторики желудочно-кишечного
тракта и желудочной секреции). б) седативное действие, снотворное.
в) при длительном применении - резерпиновая депрессия.
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА.
Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях, является
медиатором (возбуждения) в ЦНС.
Гистаминовые рецепторы [буквы Н1 и т.д. латинские - "аш"]:
Н1-рецепторы.
1. В гладких мышцах, в том числе в бронхах. Возбуждение вызывает спазм:
увеличивается концентрация инозиттрифосфата, следовательно - увеличивается
концентрация кальция.
2. В периферических сосудах. Вызывает их расширение и повышение
проницаемости.
Н2-рецепторы.
1. Обкладочные клетки желудочных желез. При воздействии образуется
циклическая АМФ (цАМФ). Она активирует протеинкиназы, которые
фосфорилируют (активируют) белки, способствующие секреции H+(ионы водорода)
и Cl-(ионы хлора).
2. Миокард. Увеличивается частота и сила сердечных сокращений.
3. Тучные клетки. Тормозящие рецепторы (отрицательная обратная
связь). Уменьшается вход кальция.
Н1-гистаминоблокаторы.
Уменьшают спазм гладких мышц, тормозят расширение сосудов и увеличение
их проницаемости (снижают проницаемость).
Таблица эффективности действия в условных единицах.
| | |Действие | |
|Препарат |Противоаллергическо|Седативное |М-холинолитическое |
| |е | | |
|Димедрол |2 |2 |2 |
|Дипразин |4 |3 |2 |
|Супрастин |2 |1 |1 |
|Диазолин |1 |0 |0 |
|Клемастил |3 |1 |1 |
|Фенкарол |2 |0 |0 |
|Димебон |2 |0 |0 |
|Гисманал |3 |1 |0 |
|Ципрогептадин |4 |2 |1 |
Применение: все - противоаллергические, некоторые - седативные
(димедрол,дипразид). Н1-блокаторы применяются при бронхиальной астме,
аллергическом рините, при сенной лихорадке.
Н2-гистаминоблокаторы._. Лечение язвы желудка, пептического
эзофагита.
|Препарат |Средняя суточная |Уменьшение базальной секреции|Длительность |
| |доза |соляной кислоты |действия |
|Циметидин |800-1200 мг |80 % |до 6 часов |
|Ранитидин |300 мг |95 % |8-12 часов |
|Фамотидин |40 мг |90 % |12-24 часа |
Заживляемость язвы в течении 8 недель =90-95% случаев.
Побочные эффекты ("+" - вызывает,"-" - не вызывает, "(" - иногда
вызывает):
|Побочное действие |Циметидин |Ранитидин |Фамотидин|
|Угнетение функций печени |+ |_ |_ |
|Нервно-психические расстройства |+ |_ |_ |
|Нарушение секреции андрогенов и эстрогенов|+ |( |_ |
|Диспептические расстройства (тошнота) |+ |+ |+ |
Циметидин может угнетать активность цитохрома P450 в печени, вызывать
головную боль, спутанность сознания. Другие возможные осложнения при
приеме этого препарата - гинекомастия, блокада рецепторов андрогенов,
нарушения половой сферы.
Серотонинэргические средства
Серотонин ( 5 - гидрокситриптамин ) в организме синтезируется из
триптофана.
Функции :
1.Медиатор в ЦНС ( центральное серое околоводопроводное вещество)
торможение потока болевых импульсов, подкрепление положительных эффектов.
2.Гормональный модулятор активности эффекторных клеток.
3.В тромбоцитах ( минимально синтезируется,но накапливается ( депо ) )
Рецепторы
с1 с2 с3
С1 - рецепторы :
1.ЦНС - торможение импульсов ( за счет увеличения входа калия в
клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны ).
2.Периферическая нервная система
|Сосуды |Сердце |Общее действие |
|Гипотензивное действие |Тахикардия |Гипотермия |
C2 - рецепторы
1.ЦНС - возбуждение
2.Периферическая нервная система
|Кишечник |Сосуды |Бронхи |Общее |
|спазм |спазм |спазм |анальгезия |
3.Тромбоциты - агрегация
С3 - рецепторы
ЦНС, вегетативные ганглии
анальгетическое действие, возбуждение ЦНС, рвота .
Серотониномиметики
Серотонин.
Усиливает агрегацию тромбоцитов. Назначается при кровотечениях, как
радиозащитное средство.
Фенфлурамин
Увеличивает выделение серотонина, не обладает выраженным периферическим
действием. Назначается при алиментарном ожирении.
Флуоксетин, Квипазин
Антидепрессанты, ингибируют обратный захват серотонина. Маниакально-
депрессивный психоз.
Буспирон, Уропезил - С1-миметики
Назначается при артериальной гипертензии, обладает
анальгетическим эффектом, атипичный транквилизатор ( не потенциирует |
