Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)
молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки
Вступление
Инсулин ( полипептидный гормон, образованный 51 аминокислотами. Он
секретируется в кровь (-клетками островков Лангерганса поджелудочной
железы. Главная функция инсулина ( регуляция метаболизма белков, жиров,
углеводов. Это анаболический гормон. Его эффекты на мышцы, печень и
адипозную ткань: стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот, жирных
кислот; усиление синтеза гликогена, белков, триглицеридов; стимуляция
гликолиза; а также торможение глюконеогенеза и распада гликогена, белков и
триглицеридов. Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и
нервной нагрузке, а также других формах стресса, когда возрастает
потребность в использовании углеводов и жиров, и максимальна после приема
пищи.
Секреция инсулина
Секреция инсулина контролируется изменениями концентраций
циркулирующих в крови нутриентов (глюкозы, аминокислот, жирных кислот),
гормонами желудочно-кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную
фазу сокоотделения (например, ГИП, гастрин, секретин) и различными
нейромедиаторами (помимо классического ацетилхолина можно назвать такие
пептидные медиаторы, как ВИП и холецистокинин). Перечисленные гормоны и
медиаторы обуславливают так называемые энтероинсулярные стимулы секреции
инсулина. Следует отметить, что их значение второстепенно; т. е. главными
стимулами служат "пищевые" стимулы. По мере того, как концентрация,
например, глюкозы в крови увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л
(норма: 5 ммоль/л)], стимулируется секреция инсулина, и этот эффект
усиливается гормонами желудочно-кишечного тракта.
Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность (-клеток
поджелудочной железы являются результатом их прямого взаимодействия с
клеточными мембранами железистых клеток. Глюкоза и другие подвергающиеся
метаболизму питательные вещества (включая некоторые аминокислоты и жирные
кислоты) транспортируются в (-клетки островков Лангерганса, где в
процессе их метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФ
обеспечивает стимул для начала секреции инсулина изменением мембранного
потенциала, в конечном итоге обеспечивающим поток ионов Са2+ в цитоплазму.
В состоянии покоя мембранный потенциал (ПП) на внутренней
поверхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большей
степени контролируются изменением мембранной проницаемости для калия. В
мембранах (-клеток существуют 2 типа калиевых каналов (АТФ-чувствительные
и Са-чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.
Образовавшийся АТФ вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых
каналов. Это предотвращает выход К+ из клетки, что является результатом
накопления в ней положительных зарядов и, соответственно, деполяризации
мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15 мВ) открываются
потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+ в клетки.
Са-чувствительные калиевые каналы открываются по мере того, как Са2+
поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее, восстанавливая ПП.
Ионы Са2+ обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул
несколькими путями:
1) Положительно заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин
секретируется из клеток именно таким путем), уменьшая электростатическое
отталкивание между отрицательно заряженными поверхностями плазматической
мембраны и мембран секреторных гранул.
2) Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет
на функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин (микротрубочек
и микрофиламентов).
3) Са2+ связывается с калмодулином; это активирует фермент
аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный
посредник также образуется в результате прямой активации АЦ гормонами
желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина
путем увеличения чувствительности (-клеток к стимулирующему действию
кальция. О клеточных процессах, лежащих в основе увеличения
чувствительности (-клеток к Са2+, известно мало. Предполагается, что
активируются ферменты (такие как протеинкиназы), влияющие на
функционирование митротрубочек и микрофиламентов.
4) Чувствительность (-клеток к Са2+ увеличивается и другими
вторичными мессенджерами (инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом)
предположительно таким же путем. Эти вторичные посредники образуются при
взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси (асh, холецистокинин)
с фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.
Еще раз следует подчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные
мессенджеры служат для увеличения секреции инсулина; тогда как главным
стимулом служит увеличение концентрации глюкозы.
Действие инсулина на клетки
После секреции инсулина в межклеточное пространство он проходит
через эндотелиальный барьер и попадает в кровь. Недавно стал известен
механизм захвата глюкозы клетками. В этих клетках имеются небольшие
везикулы, содержащие специфические белковые макромолекулы, которые
называются транспортерами глюкозы. Инсулин стимулирует сплавление мембран
везикул с плазматической мембраной и активирует транспортеры глюкозы,
которые переносят глюкозу в клетку. Инсулин отвечает за синтез фермента
гексокиназы, который фосфорилирует глюкозу, как только она проникает в
клетку. Эффекты гормона на клеточном уровне достигаются путем активации
или, наоборот, торможения активности ферментов или же изменением скорости
синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.
Путь трансмембранного проведения гормонального сигнала (
тирозинкиназный. Инициация действия инсулина обуславливается
взаимодействием гормон-рецептор. Рецепторы инсулина относятся к семейству
гетеротетрамерных рецепторов тирозинкиназы. Они образованы двумя парами (
и ( субъединиц, скрепленными дисульфидными мостиками. Две ( субъединицы
формируют один связывающий центр для лиганда. Образование Г-Р комплекса
обуславливает аутофосфорилирование ферментов, "вмонтированных" в (
субъединицы, по остаткам тирозина; в результате чего повышается
ферментативная (тирозинкиназная) активность рецептора. Сигнал передается
дальше посредством каскадных реакций:
1) Каскад ферментов (киназ и фосфатаз) приводит к усилению или
торможению активности ферментов, обуславливающих эффекты инсулина, путем
фосфорилирования или дефосфорилирования. Например, инсулин оказывает
стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышая активность
гликогенсинтетазы (дефосфорилированием) и ингибируя гликогенфосфорилазу.
2) Эффекты инсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться
изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.
Этот путь включает в себя: фосфорилирование каскада МАР-киназ (
фосфорилирование с-myc (или c-fos) ( взаимодействие с-myc (или с-fos) с с-
myc(с-fos)-зависимыми элементами ДНК ( изменение скорости синтеза
ферментов.
Патологические процессы, связанные с нарушением молекулярных механизмов
секреции инсулина и его действия на клетки
С глубокими нарушениями углеводного и жирового обмена у человека
связана тяжелейшая эндокринная болезнь ( сахарный диабет. В настоящее время
считают, что в основе патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение
регулирующего действия инсулина и, возможно, ряда других гормонов на ткани;
в результате чего в организме возникает абсолютная или относительная
недостаточность инсулина, сочетающаяся с абсолютным или относительным
избытком глюкагона или других "диабетогенных" гормонов.
Дисбаланс действия гормонов приводит соответственно к развитию
устойчивой гипергликемии (концентрация сахара в крови выше 130 мг%),
глюкозурии и полиурии. Последние два симптома и дали название заболеванию
( сахарное мочеизнурение, или сахарный диабет. Наряду с нарушением
утилизации и депонирования углеводов при диабете возникают различные
расстройства жирового обмена, приводящие к гиперлипацидемии и,
соответственно, повышенному образованию кетоновых тел (это обуславливает
снижение рН(ацидоз).
Выделяют следующие формы диабета:
При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая (инсулин-
чувствительная) форма диабета.
При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к инсулину развивается
неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.
Для лечения сахарного диабета применяют различные препараты инсулина
(лишь при первой форме заболевания); малоуглеводную диету; сахароснижающие
синтетические препараты(сульфанилмочевинные и бигуанидные (эти лекарства
стимулируют секрецию инсулина и/или повышают чувствительность клеток-
мишеней к гормону).
Таким образом, знание молекулярных механизмов секреции инсулина и
действия его на клетки необходимо для выяснения, на каком уровне возник
патологический процесс и какой путь лечения диабета будет эффективным.
Использованная литература:
Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of insulin
secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991) 25
(1)
В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994) |
